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專(zhuān)利名稱(chēng)：一種多藥物相互作用機(jī)理的分析方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多藥物聯(lián)合用藥機(jī)理分析領(lǐng)域，具體涉及聯(lián)合用藥高通量數(shù)據(jù)分析。
背景技術(shù)：
最近幾年藥物研發(fā)都集中在單一靶點(diǎn)的藥劑上，但單一靶點(diǎn)的藥劑效果很有限， 而且在安全性和抗藥性上的表現(xiàn)都比較差。同時(shí)，由于復(fù)雜疾病如風(fēng)濕病、心血管、哮喘等疾病的患者數(shù)量增多，越來(lái)越多的病人一天要服用多種藥物。而病人和醫(yī)師越來(lái)越關(guān)注，這些藥物之間在人體內(nèi)是否會(huì)帶給病人不可預(yù)料的損傷，或者通過(guò)合理的藥物配伍，服用多種藥物來(lái)達(dá)到不降低藥效的同時(shí)減少副作用、減少藥物計(jì)量的效果。藥物的相互作用，從藥效學(xué)上將分為三種相加作用(additive)、協(xié)同作用 (synergistic)、拮抗作用(antagonistic)。相加作用是指藥物之間的相互作用效應(yīng)為零， 即兩藥物聯(lián)合使用的效應(yīng)等于他們單獨(dú)作用之和；當(dāng)兩藥物聯(lián)合作用的效應(yīng)大于單獨(dú)作用之和時(shí)就稱(chēng)為協(xié)同效應(yīng)；拮抗效應(yīng)是指聯(lián)合作用的效應(yīng)之和效應(yīng)單獨(dú)作用之和。從藥代學(xué)上講，一種藥物可以通過(guò)控制另一種藥物的吸收、分布、代謝、排出來(lái)達(dá)加強(qiáng)和減弱該藥物的藥效。本發(fā)明主要討論的是從藥效學(xué)上的藥物相互作用。多藥物聯(lián)合作用的機(jī)理，從靶點(diǎn)的相互關(guān)系，可以分為作用于同一靶點(diǎn)和不同靶點(diǎn)，從靶點(diǎn)所在的pattiway，可以分為相關(guān)pathway和不相關(guān)pattiway，從pattiway調(diào)控的靶點(diǎn)或功能，可以分為調(diào)控同一靶點(diǎn)的pattway和調(diào)控不同靶點(diǎn)的pattway。從不同的角度作用的機(jī)理可以分為很多不同類(lèi)。我們僅按靶點(diǎn)是否受到聯(lián)合作用，將靶點(diǎn)受到的作用模式分為完全合作型、獨(dú)立作用型和部分合作型。完全合作型是指靶點(diǎn)基因僅受到兩藥物的聯(lián)合作用；獨(dú)立作用型是指兩藥物在該基因上的作用效果是可以獨(dú)立實(shí)現(xiàn)的，不需要兩藥物同時(shí)作用；部分合作型是指基因同時(shí)受到合作影響和獨(dú)立作用。現(xiàn)有的研究藥物的聯(lián)合作用的方法有很多，如棋盤(pán)法，結(jié)合指數(shù)，等效坐標(biāo)圖法等，但是研究多藥物聯(lián)合作用機(jī)理的方法多利用簡(jiǎn)單的顯著基因挑選的方法，如SAM、fold change、方差分析來(lái)選擇候選基因作為研究對(duì)象，成功率較低，而且不能很好的挖掘多藥物聯(lián)合作用的信息，將藥物在體內(nèi)的作用模式歸為單一類(lèi)型，忽視了人體是一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)， 藥物在每個(gè)基因上的作用都是不一樣的而且是相互影響的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種多藥物聯(lián)合作用機(jī)理的分析方法，應(yīng)用該方法可以選出藥物聯(lián)合作用在體內(nèi)作用機(jī)理的可能作用模式，更好的解釋多藥物在體內(nèi)的作用過(guò)程。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 一種多藥物相互作用機(jī)理的分析方法，包括以下具體步驟 a)確定樣本、藥物組合及藥物計(jì)量的數(shù)量
藥物組合數(shù)量為藥物種類(lèi)在兩個(gè)或兩個(gè)以上；藥物計(jì)量為單一劑量水平或多劑量水平；樣本為對(duì)照組樣本、單一藥物處理樣本及藥物聯(lián)合處理樣本；
b)獲取高通量數(shù)據(jù)
通過(guò)測(cè)量?jī)x器，獲取高通量數(shù)據(jù)，測(cè)量?jī)x器為芯片掃描儀、測(cè)序儀；
c)高通量數(shù)據(jù)變?yōu)榭墒褂玫闹?br> 對(duì)高通量數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，去除數(shù)據(jù)噪音，變?yōu)榭墒褂玫闹礕 ；
d)構(gòu)建成分分析模型
將影響每個(gè)單元數(shù)據(jù)值Gi的因子分為兩類(lèi)成分，一類(lèi)是由一種藥物單獨(dú)引起的成分因子(Ea、&、……)，一類(lèi)是由多藥物聯(lián)合作用引起的成分因子(EAB、EAC ,EBC、EAB。、……);
⑴、當(dāng)所述藥物使用單一劑量時(shí)，即每種藥物只使用一種劑量，不考慮藥物劑量對(duì)單一數(shù)據(jù)值的影響；
權(quán)利要求
1. 一種多藥物相互作用機(jī)理的分析方法，其特征在于該方法包括以下具體步驟a)確定樣本、藥物組合及藥物計(jì)量的數(shù)量藥物組合數(shù)量為藥物種類(lèi)在兩個(gè)或兩個(gè)以上；藥物計(jì)量為單一劑量水平或多劑量水平；樣本為對(duì)照組樣本、單一藥物處理樣本及藥物聯(lián)合處理樣本；b)獲取高通量數(shù)據(jù)通過(guò)測(cè)量?jī)x器，獲取高通量數(shù)據(jù)，測(cè)量?jī)x器為芯片掃描儀、測(cè)序儀；c)高通量數(shù)據(jù)變?yōu)榭墒褂玫闹祵?duì)高通量數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，去除數(shù)據(jù)噪音，變?yōu)榭墒褂玫闹礕 ；d)構(gòu)建成分分析模型將影響每個(gè)單元數(shù)據(jù)值Gi的因子分為兩類(lèi)成分，一類(lèi)是由一種藥物單獨(dú)引起的成分因子(Ea、&、……)，一類(lèi)是由多藥物聯(lián)合作用引起的成分因子(EA—B、EA—c ,EBC ,EABC,……);⑴、當(dāng)所述藥物使用單一劑量時(shí)，即每種藥物只使用一種劑量，不考慮藥物劑量對(duì)單一數(shù)據(jù)值的影響；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于所述步驟e)中，基于AIC最小信息化準(zhǔn)則的逐步回歸方法中，AIC = lc‘g(SSE) + 2g , SSE為殘差平方和，q為模型中變量的個(gè)數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于所述步驟f)中，線性回歸最小二乘法 % :Q(B) = (Y-X*B)T*(Y-X*B)達(dá)到最小的 β 值，β= (XT*X)< *ΧΤ*Υ ；其中回歸系數(shù)顯著性檢驗(yàn)H*0 =Emi=O, H*1 =Emi Φ 0，m——A, B, Α_Β，當(dāng)Η*0成立時(shí)，檢p驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量=t( -OT-1)，0_是0= (Xt^X)-1的對(duì)角線上第m個(gè)元素；其中回歸方程顯著性檢驗(yàn)，HO EAi=EBi =EA Bi=0, Hl :EAi，EBi，Ea m不全為0 ；HO成立時(shí)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種多藥物相互作用機(jī)理的分析方法，是一種利用高通量數(shù)據(jù)研究多藥物聯(lián)合用藥在體內(nèi)作用機(jī)理的方法。在藥物聯(lián)合使用時(shí)，將影響測(cè)量指標(biāo)表達(dá)量的因子分為兩大類(lèi)一類(lèi)是由一種藥物單獨(dú)引起的效應(yīng)因子，一類(lèi)是由多藥物聯(lián)合作用引起的效應(yīng)因子；若每個(gè)測(cè)量指標(biāo)的表達(dá)量都受到這兩類(lèi)因子的控制。根據(jù)測(cè)量指標(biāo)在對(duì)照組、單一和藥物聯(lián)合處理的實(shí)驗(yàn)中的表達(dá)值，篩選出其受到哪些因子的顯著性影響。再針對(duì)每個(gè)測(cè)量指標(biāo)構(gòu)建回歸方程，解出每個(gè)的顯著因子的值。根據(jù)顯著因子的值，判斷出指標(biāo)在體內(nèi)受到的多藥物的作用模式是完全合作型、獨(dú)立作用型或部分合作型。
文檔編號(hào)G01N33/15GK102269755SQ20111012577
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月16日
發(fā)明者咼方淳, 熊元元, 石鐵流, 胡鵬展 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)