專利名稱：注射用頭孢米諾鈉生產工藝及檢測方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體涉及注射用頭孢米諾鈉粉針劑的生產工藝，以及頭孢米諾鈉中有機溶劑殘留的檢測方法。
背景技術：
頭孢米諾鈉是一種新型的頭霉素類抗生素，其具有雙重的作用機制。與其他頭孢菌素一樣，本品于青霉素結合蛋白(PBP)具有高度的親和性，與之結合可阻止細菌細胞壁的合成。本品還特有作用于肽聚糖的機制，其7 β位側鏈末端的D-半胱氨酸與肽聚糖結合，抑制脂蛋白(肽聚糖與外膜結合的蛋白)同肽聚糖結合，使細胞壁形成球狀突起，從而形成很強的溶菌作用，達到快速殺菌的效果。對多數細菌特別是革蘭氏陰性菌和厭氧菌有活性，其體內效能(ED50)，高于體外試驗(MIC)預期的效果。對產ESBL的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，未發現亞胺培南耐藥的菌株，頭孢米諾比其他內酰胺類，慶大霉素和氟喹諾酮類有較高的體外抗菌活性；對不產ESBLs的菌株，頭孢米諾、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢噻肟、 頭孢曲松、頭孢吡肟及亞胺培南有相同的抗菌活性。本品的原研廠家為日本明治制果株式會社(商品名美士靈，Meicilin)，在日本上市的時間為1987年7月。其上市劑型為注射用粉針劑(1. Og/瓶)，臨床應用于敏感菌所致的扁桃體、呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔、子宮等部位感染，也可用于敗血癥。頭孢米諾鈉在生產過程中，常用甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷作為溶媒，因此在頭孢米諾鈉中殘留有機溶劑是不可避免的。經對頭孢米諾鈉各項指標的檢測發現，溶劑殘留量的大小直接與藥物的理化常數相關，如殘留量過大則會造成頭孢米諾鈉的吸收系數、比旋度等指標不符合標準。留樣觀察實驗也發現，溶劑殘留量大小直接和藥物的穩定性有關，殘留量越大，則穩定性越低，造成頭孢米諾鈉在室溫放置過程中發生溶液顏色變深、濁度升高等現象，直接影響產品的質量。ICH(人用藥品注冊技術要求國際協會) 對藥物中的殘留溶劑也作了具體的規定。為了生產出優質的產品，有必要對頭孢米諾鈉中的甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷的殘留量進行測定，并在生產中嚴加控制。藥物中殘留有機溶劑的測定，大多采用氣相色譜法，而目前常用的操作方法是采用兩個不同的操作系統，運用溶液直接進樣的分析方法，操作很煩瑣，而且對色譜系統有損害，檢測的靈敏度很低，影響溶劑殘留的檢測。
發明內容
本發明提供了一種檢測頭孢米諾鈉中殘留溶劑的方法，采用頂空進樣技術分析頭孢米諾鈉中的殘留溶劑，包括甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷，由于采用了頂空進樣器， 使分析準確、方便、重復性高。對生產中有機溶劑的殘留起到了控制作用。頭孢粉針車間設有獨立的排氣三級凈化系統，排風經帶初效過濾器的回風，通過高效過濾器，由排風機，送入水噴淋凈化器凈化達標后排往大氣，并且還輔以環境監測手段以絕對防止排至室外的廢氣無頭孢粉塵，頭孢粉針車間的排風口設在廠房的頂部，遠離設在空調機房北面的新進風口。頭孢粉針車間對生產過程中產生的殘留粉(包括接觸藥品的物品、空氣過濾系統和排氣系統中的殘留物)經堿性消毒液破壞處理和凈化處理以確保該類藥物不對環境造成污染。頭孢粉針車間所使用的工藝用水包括純化水和注射用水不接觸藥品由貯罐至各用水點保持循環使用，定期進行監測，以確保水質符合質量標準符合工藝要求。具體生產工藝如下西林瓶經整理分拆后，分別使用純化水和注射用水在清洗機中清洗后，放入隧道烘箱內以350°C滅菌5分鐘，冷卻備用；丁基膠塞分別使用純化水和注射用水清洗后，首先使用壓縮空氣攪拌，真空滅菌90分鐘，然后使用121°C蒸汽滅菌30分鐘，再于烘箱中以120°C干熱滅菌2小時，冷卻備用；鋁塑蓋在烘箱中以120°C滅菌2小時， 冷卻備用。無菌頭孢西丁鈉粉在10000級潔凈區、局部100級潔凈區，溫度20-22°C，相對濕度45-50%，以管制抗生素玻璃瓶，進行無菌分裝，壓塞，裝量士3%，將分裝并壓塞完好的樣品進行軋蓋。將軋蓋完好的半成品進行燈檢，燈檢合格后，進行貼簽、裝盒與裝箱，制得待檢產品，檢驗合格后入庫。環境要求
權利要求
1.一種檢測頭孢米諾鈉中殘留溶劑的方法，使用氣相色譜法測定頭孢米諾鈉中甲醇、 乙醇、乙腈、二氯甲烷四種有機溶劑的殘留量，其特征在于采用了頂空進樣器，以頂空進樣技術分析頭孢米諾鈉中的殘留溶劑。
2.如權利要求1所述的檢測方法，頂空進樣器條件為平衡溫度60°C;進樣系統操作溫度120°C ；傳輸管溫度120°C ；進樣間隔時間10 min;樣品平衡時間30 min。
3.如權利要求1所述的檢測方法，氣相色譜條件為色譜柱DB-624;柱溫35°C ； 進樣口溫度200°C ；檢測器溫度250°C ；柱前壓2.5 psi;分流比10 1。
4.一種制備注射用頭孢米諾鈉粉針劑的生產工藝，其主要步驟為西林瓶經整理分拆后，分別使用純化水和注射用水在清洗機中清洗后，放入隧道烘箱內以350°C滅菌5分鐘， 冷卻備用；丁基膠塞分別使用純化水和注射用水清洗后，首先使用壓縮空氣攪拌，真空滅菌 90分鐘，然后使用121°C蒸汽滅菌30分鐘，再于烘箱中以120°C干熱滅菌2小時，冷卻備用；鋁塑蓋在烘箱中以120°C滅菌2小時，冷卻備用。
5.無菌頭孢西丁鈉粉在10000級潔凈區、局部100級潔凈區，溫度20-22°C，相對濕度 45-50%,以管制抗生素玻璃瓶，進行無菌分裝，壓塞，裝量士3%，將分裝并壓塞完好的樣品進行軋蓋。
6.將軋蓋完好的半成品進行燈檢，燈檢合格后，進行貼簽、裝盒與裝箱，制得待檢產品， 檢驗合格后入庫。
7.如權利要求4所述的生產工藝，頭孢粉針車間所使用的工藝用水包括純化水和注射用水不接觸藥品由貯罐至各用水點保持循環使用，定期進行監測，以確保水質符合質量標準符合工藝要求。
全文摘要
本發明公開了一種注射用頭孢米諾鈉粉針劑的生產工藝，以及檢測頭孢米諾鈉中有機溶劑殘留的方法。采用頂空進樣技術分析頭孢米諾鈉中的殘留溶劑,包括甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷,由于采用了頂空進樣器,使分析準確、方便、重復性高。對生產中有機溶劑的殘留起到了控制作用。
文檔編號G01N30/16GK102323354SQ20111023983
公開日2012年1月18日 申請日期2011年8月21日 優先權日2011年8月21日
發明者徐立伽, 蔣蕓, 陸文娟, 顧豐 申請人:蘇州二葉制藥有限公司
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