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專利名稱：：位點特異性偶聯(lián)一個或多個肼基煙酰胺(hynic)部分而標記的白細胞介素-8及其在感染...的制作方法位點特異性偶聯(lián)一個或多個肼基煙酰胺(HYNIC)部分而標記的白細胞介素-8及其在感染和炎癥的診斷中的用途本發(fā)明涉及新的化合物，其經(jīng)一個或多個肼基煙酰胺(hydrazinonicotinamide,HYNIC)部分標記，所述肼基煙酰胺部分選擇性地偶聯(lián)(conjugate)到白細胞介素-8(IL-8)或其類似物或衍生物的N-末端氨基酸和/或一個或多個內(nèi)部賴氨酸(internallysine)。急性、亞急性和慢性感染和炎癥的位置的閃爍成像檢測是臨床實踐中的挑戰(zhàn)性難題，因為它對于患有傳染性或炎癥性疾病的患者的治療具有重要意義。為了允許臨床醫(yī)師快速地開始最合適的治療，這些患者中炎癥性病灶的充分描繪具有臨床的重要性。如果臨床史和身體檢查無法決定的，臨床醫(yī)師可以選擇幾種診斷形式來確定疾病的位置、程度和嚴重度。新的高敏感放射性研究如石茲共振成像和螺旋計算機化斷層顯象(spiralcomputerizedtomography)能夠定位相對小的病灶異常。然而，這些放射學的方法依賴形態(tài)變化。因而它們在感染的早期階段是較不精確的，并且對治愈的感染或手術后(瘢痕組織)不能區(qū)別活動進程和解剖學變化。在核醫(yī)學中，注射放射性標記的化合物一放射性藥物，并使用專用的Y照相機顯現(xiàn)整個身體的放射性的分布。閃爍成像圖像不取決于形態(tài)變化，但是基于組織中的物理化學過程。因而，當形態(tài)變化還未顯現(xiàn)時，閃爍成像技術也可以顯現(xiàn)早期階段的傳染性病灶。此外，閃爍成像是整個身體掃描的極好的非侵入性方法，其可以確定整個身體的傳染性或炎癥性疾病的程度。人類IL-8是小的趨化性蛋白，與高親和性與嗜中性細胞上的受體結合。有兩種天然存在的人類IL-8同工型(isoform)。最豐富的形式是單核細胞產(chǎn)生的72氨基酸變體。IL-8的77氨基酸變體由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，在N-末端延伸了5個氨基酸。在吸引和活化嗜中性細胞方面，較短的形式比較長的形式更加有效，但兩種形式在納摩爾濃度下都是活性的。早先，僅IL-8的72氨基酸同工型^皮用于感染和炎癥成像方面的臨床前和臨床研究。放射性標記的IL-8成像炎癥的效果由Hay等[A^c/.MedCcwwww.,1997,18;367-378]首次報告。在大鼠中角叉菜膠誘導的無菌炎癥中，經(jīng)由氯胺-T法放射性碘化的IL-8的攝取在注射后1-3小時達到峰值，此后下降。在8位糖尿病患者中的初步研究中，這些受試者顯示了1231-11^8可以顯現(xiàn)活性足部感染[Grossetal，JAW.CTzem.，2001;42;1656-1659]。標記方法看起來對放射性碘化的IL-8的體內(nèi)生物分布具有主要影響。經(jīng)Bolton-Hunter方法標記的IL-8的閃爍成〗象特征明顯地優(yōu)于經(jīng)非水溶性石典化試劑(iodogen)法標記的IL-8，盡管具有相似的體外細胞結合特征[vanderLakenetal，乂iVwc/.Ozew.，2000;41;463-469]。這種IL-8制品的比活性是相對低的；123I-IL-8的成像劑量(25jag/kg)引起外周白細胞計數(shù)短暫降低到45%，隨后是幾個小時的白細胞增多(注射前水平的170%)。近來，描述了使用HYNIC作為螯合劑的99mTc標記的IL-8制品的開發(fā)[Rennen等，/7Vwc/.Med，2001;42;117-123;Rennen等，C7e肌，2002;13;370-377;Rennen等，《/M/c/.7Wk/"2003;44;1502-1509;Gratz等，J7Vwc/U"2001;42;917-923;Gratz等，j:臉c/K2001;42;917-923;Gmtz等，乂AW.她d,2001;42;1257-1264;和Rennen等，Cto.2004Dec,126(6),1954-1961]。這種制品在兔的四種不同的感染和炎癥才莫型中顯示了感染成像的極好的特征。在患有大腸桿菌(E.coli)誘導的肌肉內(nèi)感染的兔中，膿肺中"mTc標記的IL-8的攝取是快速和高度的。此外，99mTc標記的IL-8顯示了從非目標組織的顯著的快速清除。在注射后6小時，膿肺對肌肉比例超過200。在患有化學誘導的急性結腸炎的兔中，在注射均用"""Tc標記的IL-8或純化的粒細胞之后，炎性病變被閃爍成像地顯現(xiàn)。在注射后數(shù)小時內(nèi)，99mTc標記的IL-8能充分評估炎性結腸。在結腸中炎癥病灶中，，""^Tc標記的IL-8的完全攝取比99mTc標記的粒細胞高得多。在第三項研究中，在兔的急性骨髓炎的實—驗^i型中評估了"m丁c標記的IL-8的性能。結果與使用常規(guī)的和公認的試劑'"In-粒細胞、6"Ga-檸檬酸鹽和衡Tc-MDP(MDP-亞曱基二磷酸鹽)獲得的那些進行比較。在這種骨髓炎兔模型中，""^c-IL-8清楚地描繪了骨髓炎病變。雖然"mTc-IL-8在骨髓炎區(qū)域中的完全攝取比用"Ga-檸檬酸鹽和""Tc-MDP獲得的更低，但目標對背景比例明顯較高。最后，測試了99mTc標記的IL-8在三個實驗兔模型中成像肺部感染的能力免疫削弱兔的曲霉病、免疫活性兔的肺炎球菌(格蘭氏陽性)肺炎和大腸桿菌(五.co/^誘導的(革蘭氏陰性)肺炎。99mTc-IL-8允許在肺部感染的三種實驗模型的每一種中肺部感染的位置和程度的早期的(注射2小時內(nèi))和極好的可視化。在感染病灶中99mTc-IL-8的攝取一般是高的，在大腸桿菌C&co^模型中，感染病灶中的攝取甚至超過主要的清除器官腎臟中的攝取。IL-8是促炎趨化細胞因子。對于閃爍成像目的，要給藥的蛋白劑量應當?shù)陀诋a(chǎn)生副作用的水平。顯示的是，具有高比放射性(80MBq/嗎)和高體外穩(wěn)定性的制品可以在使用煙酸作為共配體時制備。要給藥的蛋白劑量低至70ng/kg體重。這這種低蛋白劑量下，在人類系統(tǒng)中副作用不是預期的。在患有傳染性(infectous)和炎性疾病的患者中使用99mTc-IL-8的初步結果表明，99mTc-IL-8確實可以在這些劑量水平安全地施用。99mTc-IL-8具有作為感染顯象劑的良好特征在目標組織中的快速蓄積和從血液和非目標組織的快速清除。活性主要經(jīng)由腎清除，這是相對于肝臟清除的優(yōu)勢。在肝臟和腸中的高活性將使得這種試劑不適合于腹部的成像。與用于感染成像的兩種最常用放射性藥物"Ga-檸檬酸鹽和放射性標記的白細胞相比，99mTc-IL-8提供了的幾個優(yōu)點。放射性核素99mTc-IL-8優(yōu)于67Ga，因為它基本上理想的物理性質(短半衰期、理想的能量和低輻射負荷)、它的成本-有效性和一般可用性。67Ga具有更長的物理半衰期和高能Y放射，引起高放射吸收劑量并產(chǎn)生較低分辨率的圖像。一般地，"Ga-檸檬酸鹽顯示了相對緩慢的藥物動力學。因此，放射性藥物的注射和成像之間需要很長間隔。一般地，在注射后48和72小時之間進行67Ga成像。在使用99mTc-IL-8給兔成像中，注射和成像之間2小時的間隔是足夠的。與放射性標記的白細胞相比，99mTc-IL-8的制備是容易和快速的，在30分鐘內(nèi)準備好并且不需要進一步純化。mIn或99mTc的放射性標記的白細胞的制備晃fr煩的、耗時的，并且在粒細胞減少患者中是不可能的。從患者采集血液、純化白細胞和標記這些細胞的過程需要受訓的技師花費大約3小時。細胞應當謹慎地操作以便在再注射時保持它們遷移到炎癥區(qū)域的能力。此夕卜，處理潛在地污染的血液的需要可能導致血液攜帶的病原體如HIV的傳播并且對工作人員和患者存在嚴重風險。用99mTc-IL-8體內(nèi)標記白細胞的便利方法反映了體外標記的傳統(tǒng)方法，具有以上詳述的新方法的所有益處。在迄今為止使用HYNIC作為^Tc螯合基團的進行的和公開的研究中，一個或多個HYNIC基團被隨機連接到IL-8分子的伯氨基(primaryamino)。IL-8含有1個cc-氨基(N-末端)和9個s-氨基(賴氨酸側鏈)。如果化學上修飾肽的活性部位，IL-8的受體結合親和性可能被降低。通過使用不同的摩爾偶聯(lián)比例(l:l到1:10的IL-8:S-HYNIC)和不同的反應時間(3-60分鐘)，本發(fā)明人制備了一系列HYNIC-IL-8偶聯(lián)物。顯示的是，當更多的HYNIC部分偶聯(lián)到IL-8時，99mTc標記的HYNIC偶聯(lián)的IL-8的白細胞受體結合能力被大大降低了。這表明，IL-8分子的某些e-氨基不能照這樣〗務飾而不消極地影響受體結合。因而，根據(jù)本發(fā)明，提供了以預定方式修飾的IL-8或其類似物或衍生物，其中所述IL-8經(jīng)一個或多個肼基煙酰胺(HYNIC)部分被標記，所述肼基煙酰胺部分已位點特異性地偶聯(lián)到IL-8分子的內(nèi)部賴氨酸和/或N-末端氨基酸。根據(jù)本發(fā)明，所述HYNIC部分可以偶聯(lián)到N-末端氨基酸以及位點特異性地偶聯(lián)到一個或多個內(nèi)部賴氨酸。做為選擇，所述HYNIC部分可以僅偶聯(lián)到N-末端氨基酸或僅偶聯(lián)到一個或多個內(nèi)部賴氨酸。優(yōu)選的，它們至少偶聯(lián)到N-末端氨基酸，并偶聯(lián)到任何O、1、2、3、4、5、6、7、8或9個內(nèi)部賴氨酸。本發(fā)明容許特異性的、明確定義的HYNICIL-8偶聯(lián)物的合成，而不是現(xiàn)有的隨機偶聯(lián)物。允許合成HYNIC-IL-8偶聯(lián)物，其中明確定義的HYNIC-IL-8偶聯(lián)物占總產(chǎn)物數(shù)量的超過80%。選擇優(yōu)選大于約85%、更優(yōu)選的大于約90%、再更優(yōu)選的大于約95%。最優(yōu)選的，所述HYNIC-IL-8偶聯(lián)物包含大于98%數(shù)量的明確定義的HYNIC結合的IL-8產(chǎn)物。IL-8優(yōu)選的通過放射性標記來標記。更優(yōu)選的，所述放射性標記選自"m丁c和一Tc。最優(yōu)選的，所述放射性標記是99mTc。72和77氨基酸同工型都可以根據(jù)本發(fā)明修飾，而72氨基酸同工型是優(yōu)選的。IL-8的類似物和衍生物，是指在人類天然IL-8w2中的殘基1-3和67-72中具有修飾、刪除或替換的IL-8。IL-84-66核心是IL-8的生物學活性必需的。因而殘基1-3和67-72可以被刪除、修飾或替換而不顯著影響IL-8的生物學功能。根據(jù)本發(fā)明還提供的是將一個或多個HYNIC部分位點特異性偶聯(lián)到白細胞介素-8的方法，包括a)提供受保護的被固定的IL-8;b)將肼基煙酸偶聯(lián)(coupling)到所述被固定的IL-8;c)使所述HYNIC偶聯(lián)的IL-8脫保護；d)從固相載體上裂解脫保護的HYNIC偶聯(lián)的IL-8。所述方法還可以用于超過一個HYNIC部分向IL-8的逐步位點特異性偶聯(lián)。這可以通過在步驟(a)中提供受保護的被固定的IL-8,所述IL-8已經(jīng)位點特異性地偶聯(lián)了一個或多個HYNI部分。優(yōu)選的，使用這種方法將一個HYNIC部分偶聯(lián)到N-末端氨基酸。所述方法優(yōu)選地使用固相肽合成進行。本發(fā)明的方法能夠實現(xiàn)HYNIC偶聯(lián)的選擇性，從而得到的最終產(chǎn)品具有大于約80%數(shù)量的期望的HYNIC偶聯(lián)的IL-8，優(yōu)選的大于約85%，更優(yōu)選的大于約90%,更優(yōu)選的大于約95%，最優(yōu)選的大于約98%。所述方法最優(yōu)選地用于將一個HYNIC部分僅偶聯(lián)到N-末端氨基酸。優(yōu)選的，所述方法還包括用標記源接觸來自步驟(d)的產(chǎn)物。所述標記源優(yōu)選地包括放射性標記，例如"，c。優(yōu)選的的"""Tc的來源是"mTc(V。肽IL-8在自動化肽合成儀上合成。它可以被固定在任何適合的支持物上。在將肼基煙酸(對于保護耕基團是必需的)偶聯(lián)到IL-8上之后，錨定的HYNIC偶聯(lián)的肽被脫保護并從固相載體上裂解。IL-8的活化優(yōu)選的在存在一個或多個偶聯(lián)劑的情況下進行。雖然可以使用其他偶聯(lián)劑，優(yōu)選地使用的偶聯(lián)劑是O-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基-脲萄肯-六氟磷酸鹽(HBTU)、l-羥基苯并三唑水合物(HOBt)、2-(lH-7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，l,3，3-四曱基脲錯六氟磷酸鹽(HATU)或l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)。IL-8的脫保護可以4吏用任何適合的仲胺，例如哌咬進4亍，隨后通過用例如N-曱基-2-吡咯烷(NMP)洗滌來除去胺。脫保護的錨定的HYNIC偶聯(lián)的IL-8從固相載體上的裂解可以通過使用例如三氟乙酸、水、1,2-乙二硫醇和三異丙基硅烷的混合物來進行。然后純化IL-8。步驟(a)中的IL-8可以被固定在任何適合的固相載體例如樹脂上。IL-8優(yōu)選地使用Fmoc或Boc作為保護基團來保護。在固相合成期間HYNIC與IL-8的偶耳關是重要的。本發(fā)明還包括IL-8在用于制備診斷感染和炎癥的藥物組合物中的用途。經(jīng)偶耳關到N-末端氨基酸和/或一個或多個內(nèi)部賴氨酸的一個或多個HYNIC部分用99mTc標記的人類IL-8類似物可以提供一種或多種以下的不同益處-""^c螯合HYNIC基團以明確定義的、位點特異性方式連接到IL-8;-導入的HYNIC基團位于使得它不影響受體相互作用的位置，因而保持IL-8的高受體結合親和性；以及-HYNIC-IL-8偶聯(lián)物含有預定數(shù)量的HYNIC部分，例如當僅標記N-末端時為一個，這將容許更高比活性(MBq/nmol)的99mTc-IL-8的制備，這將容許向患者給藥更低的肽劑量，因而降低不希望的副作用的發(fā)生。本發(fā)明的HYNIC-IL-8化合物能夠實現(xiàn)〉70°/。的受體結合能力，優(yōu)選的>80%,更優(yōu)選的>85%,更優(yōu)選的>90%，以及最優(yōu)選的>95%。還參考附圖描繪了本發(fā)明圖1顯示了HYNIC于N-末端偶聯(lián)到IL-8的結構。圖2顯示了肌肉感染的代表性的兔(5只一組的兔中之一)在注射后lh、3h和5h的閃爍成像圖像。參考實施例進一步描述本發(fā)明，所述實施例被認為是純粹說明性的，而無-論如^f可不限制本發(fā)明的范圍。實施例1.N-末端結合的HYNId-IL-8的合成人類72個氨基酸的IL-8的氨基酸序列是1112131SAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEII41516171VKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS在IL-8分子的N-末端絲氨酸殘基(Ser"處將HYNIC基團導入IL-8，所述分子可以被化學修飾而不影響肽的受體結合能力。肽IL-8的合成#皮固定的肽在自動化ABI433A肽合成4義上使用ABIFastMoc0.25mmol方案(參考文獻1、2)組裝，只是偶聯(lián)時間是45分鐘而不是20分鐘。在ArgoGel-Wang樹月旨(ArgonautTechnologies,容量0.37mmol/g)上進行合成。通過在N-曱基-2-p比咯烷S同(二NMP)中的20%旅"定溶液(3分鐘和7.6分鐘)裂解9-藥曱氧羰基(Fmoc)基團之后，用NMP(5x)洗滌樹脂。隨后，將4當量(equivalents)(lmmol)合適的氨基酸溶于NMP(2mL)中，并加入NMP中的HBTU/HOBt(1mmol，2.78mL、0.36M)。向此混合物中添加NMP中的N,N-二異丙基乙胺(=DiPEA)(lmL，2M),然后將活化的氨基酸轉移到反應容器中。45分鐘之后，將反應容器排空，用NMP(3x)洗涂樹脂。脫保護和偶聯(lián)反應通過在301nm處監(jiān)測二苯并富烯(dibenzoflilvene)-哌啶加合物來跟蹤。在最后的氨基酸偶聯(lián)循環(huán)后去除Fmoc基團，在NMP中經(jīng)45分鐘將Fmoc-6-肼基煙酸(4叫.，HBTU/HOBt(4eq.),DiPEA(8eq.)偶聯(lián)到附著在樹脂上的保護的肽的游離的N-末端。將Fmoc-6-肼基煙酸的偶聯(lián)重復一次以確保反應的完成。這個最后的偶聯(lián)循環(huán)之后通過哌啶溶液除去Fmoc基團，用NMP(5x)和二氯曱烷(DCM)(6x)洗滌樹脂。最后，從反應容器中移出樹脂，用DCM、MeOH和乙醚洗滌，在真空中用P20s干燥。將由此獲得的錨定的肽進行脫保護，并通過用45mL三氟乙酸(二TFA)、2.5mL水、1.25mL的1，2-乙二硫醇(ethanedithiol)(-EDT)和1.25mL三異丙基硅烷(=TIS)在室溫下處理3h從固相載體上裂解。然后過濾混合物，用TFA(3x5mL)徹底地洗滌殘余物。反應混合物在真空中濃縮到大約10mL的體積，殘余物滴加到90mLMTBE/正己烷(1/1,v/v)溶液中。通過離心(3000rpm,10分鐘)收集沉淀，倒出上清液，團粒重懸浮在MTBE(100mL)中并再次離心。重復這個步驟兩次。此后，團粒溶于乙腈/水(1/1，v/v)(大約60mL)并凍干來獲得白色蓬松固體狀的肽粗產(chǎn)物。按50mg的批次，溶解肽粗產(chǎn)物并用4mL的6M鹽酸胍、0.1MTrisHC1、20%巰基乙醇、pH8.5處理，并在45。C下攪拌2h,然后用1mL乙酸酸化。將含有還原的(reduced)肽粗產(chǎn)物的這種混合物上樣到預備的Phenomenex柱(250x21.1mm,C18,110埃，10|im),殘余材料使用自動的ShimadzuPrepLCMS系統(tǒng)以12.5mL/分鐘的流速在240分鐘內(nèi)以0-60%水-乙腈(含有0.1%TFA)梯度洗脫。含有正確質譜峰的級分照Phenomenex(250x4.6mm,C18,110埃，5pm)柱上重新運行用于純度評定，集中含有主峰的級分并凍干。為了折疊和氧化所述肽，將該材料在磷酸鹽緩沖鹽水中過夜重構。參考文獻義Mode/43戶e/7"GfeSy"f/z&s7'zerLeer'sAfa"wa/，June1993，Version1.0.2'^p/zW歷osy他脂ieseorc/z7Ve鄉(xiāng)，June1993,Model433APeptideSynthesizer,1-12.使用的縮寫HBTLM2-(lH-苯并三唑-1-基)-1,1,3，3-四甲基脲镥六氟磷酸鹽HOBt=1-羥基苯并三唑MTBE=叔丁基曱基醚用锝-99m標記N-末端偶聯(lián)的HYNId-IL-8制備凍干的共配體試劑盒，所述試劑盒含有30jig的SnS04，45mg的N-(羥曱基)曱基甘氨酸(tricine)和4mg煙酸。在即將開始放射性標記之前，將600^1的0.9%NaCl溶液添加到共配體試劑盒中。向10嗎的HYNIC廣IL-8樣品中添加400fil的帶有400MBq99mTc041々重構的共配體試劑盒的鹽水溶液。混合物在70。C孵育30分鐘。通過瞬間薄層層析(ITLC)在ITLC-SG條帶(GelmanLaboratories,AnnArbor,MI)上用0.1M檸檬酸pH6.0作為移動相來測定制品的放射化學純度。在標記反應之后，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、0.5。/c)牛血清白蛋白(BSA)將反應混合物稀釋到40MBq/ml的終濃度，用于在兔中靜脈(i.v.)給藥。2.具有偶聯(lián)到一個或多個內(nèi)部賴氨酸的HYNIC的IL-8的合成將HYNIC基團偶聯(lián)到9個內(nèi)部賴氨酸(在IL-8的氨基酸序列中縮寫為"K")中的一個或多個。在此，作為固相肽合成中的氨基酸模塊，使用Fmoc-Lys(HYNIC-BOC)-OH代替Fmoc-Lys(BOC)-OH用于在HYNICx-IL-8中的特異性位置"x"引入HYNIC基團。此外，IL-8衍生物可以通過固相肽合成來合成，其具有偶聯(lián)到N-末端的(如實施例l)以及一個或多個內(nèi)部賴氨酸(如實施例2)的HYNIC。動物研究才艮據(jù)地方動物福利委員會(localanimalwelfarecommittee)的指導原則進行動物研究。使用0.5ml的10"集落形成單位(cfU)的大腸桿菌在十只雌性新西蘭白兔(2.4-2.7kg)的左側大腿肌肉中誘發(fā)膿腫。在操作期間，使用芬太尼0.315mg/ml和氣卩可尼酉同10mg/ml(Hypnorm,JanssensPharmaceutical,Buckinghamshire,UK)的0.6ml混合物皮下注射來使兔鎮(zhèn)靜。24小時之后，當肌肉的腫脹顯現(xiàn)時，5只兔子經(jīng)由耳靜脈注射40MBq99mTc-NYNICrIL-8。兔子中的3只用于Y照相機成像。為了成像，將兔子固定，伏臥置于y照相機上，在側面耳靜脈中注射99mTc-HYNICrIL-8或99mTc-HYNICx-IL-8(x=2-10)。使用裝備有平行孔低能通用瞄準儀的單頭y照相機(Orbiter,SiemensMedicalSystemsInc.,HoffmanEstates,IL)在注射后(p丄)l分鐘、1、3和5小時記錄圖像。獲得圖像(每圖像200,000-300，000計數(shù))，圖像用計數(shù)法(digitally)保存在256x256底片上。在最后的成像和采血完成之后(注射后(p丄)5h)，用致死劑量的苯巴比妥鈉麻醉兔子。收集血液、感染的大腿肌肉、未感染的對側大腿肌肉、肺、脾、肝臟、腎臟和腸的樣品。解剖的組織進行稱重并用y計數(shù)器中計數(shù)。同時對注射標準物計數(shù)來校正放射性衰變。樣品中測量的活性表示為每克組織注射劑量的百分比(。/。ID/g)。計算膿腫與對側肌肉比例和膿胂對血液比例。結果HYNICrIL-8的99mTc標記如通過瞬間薄層層析測定的，"mTc-NYNIC廣IL-8的放射化學純度是98%。這項研究中使用的制品的比活性是40MBq每微克IL-8。動物研究99mTc-HYNICrIL-8在患有肌肉內(nèi)感染的兔子中的生物分布在以下的表格中概述。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(SD=標準偏差；s.e.m.=均值的標準誤差)在注射后(p丄)lh、3h和5h患有肌肉內(nèi)感染的代表性的兔子(5只兔子的組中之一)的閃爍成像圖像如圖2中所示。權利要求1.白細胞介素-8或其類似物或衍生物，其經(jīng)一個或多個肼基煙酰胺(HYNIC)部分而標記，所述肼基煙酰胺(HYNIC)部分位點特異性地偶聯(lián)到一個或多個內(nèi)部賴氨酸和/或N-末端氨基酸。2.根據(jù)權利要求1的白細胞介素-8,包含位點特異性地偶聯(lián)到N-末端氨基酸和一個或多個內(nèi)部賴氨酸的HYNIC部分。3.根據(jù)權利要求2的白細胞介素-8，包含位點特異性地偶聯(lián)到N-末端氨基酸和一個內(nèi)部賴氨酸的HYNIC部分。4.根據(jù)權利要求l的白細胞介素-8，包含僅偶聯(lián)到N-末端氨基酸的HYNIC部分。5.根據(jù)權利要求l的白細胞介素-8，包含僅偶聯(lián)到一個或多個內(nèi)部賴氨酸的HYNIC部分。6.根據(jù)前述任一項權利要求的白細胞介素-8,其中所述白細胞介素-8通過i文射性標記來標記。7.根據(jù)前述任一項權利要求的白細胞介素-8，其中所述放射性標記是99mTc。8.根據(jù)前述任一項權利要求的白細胞介素-8,包含72個氨基酸的白細胞介素-8的同工型。9.根據(jù)前述任一項權利要求的白細胞介素-8,其包含大于約80%數(shù)量的一種特異性HYNIC偶耳關的白細胞介素-8.10.將一個或多個HYNIC部分位點特異性地偶聯(lián)到白細胞介素-8的方法，包括a)提供受保護的被固定的白細胞介素-8;b)將肼基煙酸偶聯(lián)到所述被固定的白細胞介素-8;c)使所述HYNIC偶聯(lián)的白細胞介素-8脫保護；d)從固相載體上裂解脫保護的HYNIC偶聯(lián)的白細胞介素-8。11.根據(jù)權利要求10的方法，其中在步驟(a)中提供的受保護的被固定的白細胞介素-8預先已經(jīng)位點特異性地偶聯(lián)一個或多個HYNIC部分。12.根據(jù)權利要求10或權利要求11的方法，其產(chǎn)生HYNIC偶聯(lián)的白細胞介素-8產(chǎn)物，所述產(chǎn)物包含大于約80%數(shù)量的一種特異性的明確定義的HYNIC偶聯(lián)的白細胞介素-8。13.根據(jù)權利要求10-12的任一項的方法，其中僅一個HYNIC部分偶聯(lián)到白細胞介素-8的N-末端氨基酸。14.根據(jù)權利要求10-13的任一項的方法，其中所述方法使用固相肽合成來進行。15.根據(jù)權利要求10-14的任一項的方法，還包括用標記源接觸來自步驟(d)的產(chǎn)物。16.根據(jù)權利要求15的方法，其中所述標記源包括放射性標記。17.根據(jù)權利要求16的方法，其中所i^緣性標記是""^c。18.如權利要求l-9的任一項所要求的白細胞介素-8在制備用于診斷感染和炎癥的藥物組合物中的用途。全文摘要白細胞介素-8或其類似物或衍生物，其經(jīng)一個或多個肼基煙酰胺(HYNIC)部分而標記，所述肼基煙酰胺(HYNIC)部分位點特異性地偶聯(lián)到一個或5個更多內(nèi)部賴氨酸和/或N-末端氨基酸，用于感染和炎癥的診斷。文檔編號G01N33/68GK101296941SQ200680038068公開日2008年10月29日申請日期2006年10月13日優(yōu)先權日2005年10月14日發(fā)明者休布·倫南,奧托·博爾曼申請人:斯蒂克廷凱瑟利科大學