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專利名稱：對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種臨床診斷用的體外檢測試劑，具體的說是一種對人體內(nèi)代謝異常的判定試劑一對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
由體內(nèi)細胞代謝異常而引發(fā)的如惡性腫瘤及糖尿病等重大代謝疾病越來越受到人們的普遍關(guān)注，治療由體內(nèi)代謝異常引起的疾病的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療。目前，由此引起的疾病診斷方法主要有物理學、組織細胞學和生物化學三大類。對于腫瘤類疾病，物理學和組織細胞學往往只能發(fā)現(xiàn)中晚期，難以達到早期發(fā)現(xiàn)的目的，且大多數(shù)操作復雜，費用昂貴。代謝類疾病如惡性腫瘤等的早期診斷是二級預防中最關(guān)鍵的一步，只有在早期診斷的基礎上才能進行早期治療，降低死亡率，提高生存率。無癥狀人群的普查篩查又是早期診斷的主要手段之一。尿中腫瘤標志物的檢測是目前研究的熱點之一。尿中腫瘤標志物主要分兩大類一類是特異性蛋白質(zhì)，如本一周氏蛋白、硫酸酯酶等；另一類則是腫瘤代謝產(chǎn)物，如核酸代謝產(chǎn)物多胺、氨基酸代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸、對羥基苯丙銅酸等。對后者的檢測方法很多，其中包括含汞試劑，最近的相關(guān)技術(shù)專利為歐洲專利EP341803和中國專利《癌癥顯示劑》CN1096374A (申請?zhí)?3106885. 1 )，它們分別提出了較為實用的含汞尿檢試劑配方，其共同點是均采用了兩種汞離子Hg2+和Hg2+，將二者按一定比例溶解在酸性溶液中，即得專利所述試劑。該試劑中的兩種汞離子分別與尿中的不同成分反應，Hg2+與底物對羥基苯丙銅酸反應生成紅色沉淀，Hg2+與其他陰離子反應(如CL_、NO2-等)生成白色沉淀。 中國專利CN1096374提出加入金屬鎳，用以穩(wěn)定反應產(chǎn)生的紅色沉淀。上述現(xiàn)有技術(shù)所提供的試劑在應用中有一定效果，特異性、靈敏度較高，但仍有不足之處，中國專利CN1096374 所提供的試劑，其假陽性率偏高，大于10%，不適用于腫瘤的普查篩檢，EP341803的標本檢測數(shù)較少，因而統(tǒng)計學結(jié)果可靠性不強。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提出一種新配方的代謝異常快速尿檢試劑——對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑，同時引入新組分，以提高試劑的穩(wěn)定性、靈敏度及應用范圍。本發(fā)明還提供了上述尿液檢測試劑的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，該尿液檢測試劑是將Hg2+、Hg2+、Ni2+、Cd2+分別溶解于相應的酸溶液中，然后按比例混合后制得的。所述的硫酸汞作為Hg2+的供體溶解于硫酸溶液中，硝酸亞汞作為Hg2+的供體溶解于硝酸溶液中，硫酸鎳作為M2+的供體溶解于蒸餾水中，硫酸鎘作為Cd2+的供體溶解于硝酸溶液中。該尿液檢測試劑的制備方法包括以下步驟
①、A液配制將18g硫酸汞加入到6mol濃度的硫酸溶液中攪拌溶解后，再用6個mol濃度的硫酸溶液稀釋至IOOml得到無色透明的液體待用；
②、B液配制將65g硝酸亞汞加入到12mol濃度的硝酸溶液中，溶解后用12mol硝酸溶液稀釋至100ml，得到綠色液體，放置待溶液綠色褪去后，方可使用；
③、C液配制將硫酸鎳3g溶解到蒸餾水中，然后用蒸餾水稀釋至100ml，得到藍綠色液體，待用；
④、D液配制將硫酸鎘2g溶解于的6mol濃度的硝酸溶液中，溶解后用6mol硝酸溶液稀釋至100ml，得到D液待用；
⑤、混合將上述①、②、③、④中制得的A、B、C、D、四種液體按體積比1 1.5: 1. 2 1.8: 0.2 0.4: 0.05 01進行混合后，即得到目標產(chǎn)品對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑。本發(fā)明依據(jù)的理論基礎是
尿液是人體不斷產(chǎn)生、不斷排泄的代謝產(chǎn)物，在全身各個組織與部分細胞代謝過程中， 代謝產(chǎn)物就匯溶在尿液中形成了一個復雜的含多種有機物及有機化學成分的混合物，尿液中成分與含量可以準確的反映體內(nèi)各器官的生理功能和狀態(tài)，特別是當體內(nèi)腫瘤因子活動時，體內(nèi)相對部分的分子量為4000 6000的蛋白代謝異常使尿液中的硫脲、硫乙醇胺、 酪氨酸色氨酸等多種有機物量與含毒激素明顯增加，這種情況下，尿液與對羥基苯丙氨酸檢測試劑匯合發(fā)生桃紅色反應，這種明顯的顏色反應就是本試劑完成代謝異常尿檢的理論 ■石出。本發(fā)明具有以下優(yōu)點和積極效果
1、本公司研制的“對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑“具有取樣容易、操作簡單、反應快速、 結(jié)果明顯等特點，其原理是利用重大代謝類疾病，都會引起人體的應激反應，這些應激反應導致人體內(nèi)的氨基酸代謝異常，使得人體尿液中酪氨酸的含量遠遠超過正常人，本試劑通過與尿液中的酪氨酸發(fā)生特征顯色反應，通過沉淀物顏色的變化即可判定被測試者體內(nèi)是否有相關(guān)的細胞異常代謝，可做為細胞內(nèi)代謝異常類疾病篩查的輔助診斷指標。2、本發(fā)明對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑是硝酸和硫酸的混合性溶液，其中含有硝酸亞汞和硫酸汞，硝酸亞汞作為Hg2+的供體溶解于硝酸溶液中，硫酸汞作為Hg2+的供體溶解于硫酸溶液中，它還含有硫酸鎳，作為M2+供體，另外還含有硫酸鎘它們分別溶解于硝酸溶液中作為組分，Hg2+、Hg2\ Ni2+、Cd2+。3、本發(fā)明將Hg2+、Hg2+、Ni2+、Cd2+分別溶解于相應的酸溶液中，然后按一定比例混合得到一種新的對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑，該試劑能與尿中色氨酸、酪氨酸的衍生物及含有此類氨基酸殘基的變性蛋白發(fā)生具特異性顏色的沉淀反應，尿中這些氨基酸及其衍生物的代謝量隨惡性腫瘤的有無及病情變化而不同。因此沉淀反應呈現(xiàn)不同顏色，顏色判斷標準為根據(jù)大量試驗資料制成的比色板。4、本發(fā)明試劑中的Hg2+可與單羥基酚發(fā)生紅色絡合沉淀反應，Hg2+、Ni2+則優(yōu)先與尿液中其他陰離子(如鹵素離子、亞硝酸根離子)反應生成白色絡合物沉淀，從而消除了這些離子對Hg2+的影響。5、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較新加入組分硫酸鎘的作用主要是1、與色氨酸的代謝產(chǎn)物5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸發(fā)生反應而生成紅色；2、與上述金屬離子絡合，以穩(wěn)定試劑體系，這是因為Hg2+、Hg；易水解，或隨溫度高低變化而使二者水解或加快氧化還原反應速度而使二者比例發(fā)生變化，影響試劑反應靈敏度。加入硫酸鎘這一新組份后即可起到穩(wěn)定上述體系的作用。6、本發(fā)明試劑中硫酸鎳作為Ni2+的供體，從而克服了 CN1096374專利中將金屬鎳溶解于硝酸中帶來的缺陷，因為金屬鎳與硝酸反應產(chǎn)生大量二氧化氮氣體和氫氣，對操作人員極為有害，且不安全，而利用硫酸鎳則可消除對操作人員的不良影響。7、本發(fā)明對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑能夠使體內(nèi)代謝異常者在普檢中簡便快速準確的反映出來，通過這種檢測試劑進行簡單的標本試驗將體內(nèi)代謝異常者準確的判斷出進行早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。8、本發(fā)明對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑具有取樣容易、操作簡單、反應快速、結(jié)果明顯等特點，對人體無創(chuàng)傷、無痛苦，而且價格低，可以用于大規(guī)模腫瘤代謝異常等普查，真正做到早檢查、早預防、早診斷、早治療。針對本發(fā)明產(chǎn)品的有關(guān)臨床研究的具體情況報告如下1、資料和方法
1. 1實驗對象(共分五組)
一組惡性腫瘤組7106例，年齡30—80歲，男女各半，經(jīng)影象學如B超、X線、CT等查到腫物，又經(jīng)病理診斷所證實，確診為癌癥的病例，有肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、鼻咽喉、膀胱癌、其他惡性腫瘤，采取新鮮尿樣檢測(最好是早晨首次尿液)
二組正常健康人群組6718例，年齡20—60歲，男女各半，健康體檢者。三組非腫瘤的良性疾病患者組6813例，年齡20— 80歲，男女各半，患者均來自國內(nèi)7家醫(yī)院提供的門診和住院的良性病人。四組自2003年開始我們在住院及門診患者中篩選了 158例尿酪氨酸高值者進行了為期三年的跟蹤檢測研究，采取新鮮尿液檢測。檢出結(jié)果與后期以各種手段檢查(診斷腫瘤的金標準包括病理學、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、影象診斷)預示出癌癥的病例數(shù)的比較。五組用該試劑觀察了各種惡性腫瘤部分病例的動態(tài)變化，即治療前與治療(手術(shù)治療、化療、放療)后的比較。1、2實驗方法
前期已通過實驗室研究確定了尿中酪氨酸的正常值判斷標準(見表1)。使用吉林生物研究院有限公司研制的對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑將新鮮清潔尿樣5ml加入裝有0. 6ml試劑的安瓿中，稍振蕩后靜置5分鐘，將沉淀物顏色與標準色板對照以判定結(jié)果。結(jié)果判定包裝盒內(nèi)有標準比色板，即淺黃色為陰性；淺紅色為弱陽性；紅色為陽性；磚紅色為強陽性。表1 尿中酪氨酸的正常值判斷標準
權(quán)利要求
1.一種對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑，其特征在于該尿液檢測試劑是將Hg2+、Hg2+、Μ2+、Cd2+分別溶解于相應的酸溶液中，然后按比例混合后制得的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑，其特征在于所述的硫酸汞作為Hg2+的供體溶解于硫酸溶液中，硝酸亞汞作為Hg2+的供體溶解于硝酸溶液中，硫酸鎳作為Ni2+的供體溶解于蒸餾水中，硫酸鎘作為Cd2+的供體溶解于硝酸溶液中。
3.一種對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟①、A液配制將18g硫酸汞加入到6mol濃度的硫酸溶液中攪拌溶解后，再用6個mol濃度的硫酸溶液稀釋至IOOml得到無色透明的液體待用；②、B液配制將65g硝酸亞汞加入到12mol濃度的硝酸溶液中，溶解后用12mol硝酸溶液稀釋至100ml，得到綠色液體，放置待溶液綠色褪去后，方可使用；③、C液配制將硫酸鎳3g溶解到蒸餾水中，然后用蒸餾水稀釋至100ml，得到藍綠色液體，待用；④、D液配制將硫酸鎘2g溶解于的6mol濃度得硝酸溶液中，溶解后用6mol濃度硝酸溶液稀釋至100ml，得到D液待用；⑤、混合將上述①、②、③、④中制得的A、B、C、D、四種液體按體積比1 1.5: 1. 2 1.8: 0.2 0.4: 0.05 01進行混合后，即得到目標產(chǎn)品對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種臨床診斷用的體外檢測試劑，具體的說是一種對人體內(nèi)代謝異常的判定試劑——對羥基苯丙氨酸尿液檢測試劑及其制備方法。該尿液檢測試劑是將Hg2+、Hg2+、Ni2+、Cd2+分別溶解于相應的酸溶液中，然后按比例混合后制得的。所述的硫酸汞作為Hg2+的供體溶解于硫酸溶液中，硝酸亞汞作為Hg2+的供體溶解于硝酸溶液中，硫酸鎳作為Ni2+的供體溶解于蒸餾水中，硫酸鎘作為Cd2+的供體溶解于硝酸溶液中。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，是一種新配方的代謝異?？焖倌驒z試劑，具有高的穩(wěn)定性、靈敏度和廣泛的應用范圍。
文檔編號G01N33/531GK102368069SQ201110073229
公開日2012年3月7日 申請日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者張鳳華 申請人:吉林生物研究院有限公司