專利名稱：一種檢測不同物質混合均勻度的方法
技術領域：
本發明涉及一種檢測不同物質混合均勻度的方法，更具體地說，涉及一種采用近紅外光譜法作為檢測不同物質混合均勻度方法。
背景技術：
在藥物制劑的制備工藝中，不同藥物活性成分之間及藥物與輔料之間混合是否均勻直接影響著制劑質量的穩定性和均一性。在中藥原粉制劑的生產過程中，藥物活性成分的種類更為復雜，某些中藥含有多種植物藥、動物藥和礦物藥，它們的比重相差較大，混合難度較大，各種組分混合的均勻性對藥物的質量十分重要。如果在混合過程中對均勻度的控制不夠嚴格，會直接影響產品的穩定性，從而影響藥物的藥效和安全性。因此，對粉末混合均勻度的檢測和控制是保證藥品安全、有效的必要手段。
目前，在藥物制劑過程中，對于混合均勻度的檢測方法是在混合樣品中選取不同部位點取樣，檢測其中主藥的含量，根據多份樣品的偏差大小來判斷混合均勻度。但是此結果只是反映了主藥在混合器內的分布是否均勻，無法反映其它含量較少的藥物成分及輔料的分布情況。某些藥物輔料的添加量雖然很少，但其對制劑性能的影響較大，這些輔料能否與藥物活性成分混合均勻也影響著產品的質量。因此，這種方法不能對混合過程所有物質的混合效果進行檢測，此外，采用含量檢測的方法耗費時間較長，無法快速給出檢測結果，因而難以實現對混合效果的快速判斷和對混合過程的有效控制。
對于不同物質混合均勻度的檢測方法已有一些探討。申請號為CN200510030654.X，申請日期為2005年10月20目的中國發明專利《基于混合均勻度的深層水泥混合土質量的現場檢測方法》提出了一種在建筑工程技術領域進行水泥混合土混合均勻度現場檢測的方法。其步驟是在水泥與軟土現場攪拌混合后，在不同位點取出混合土樣品，檢測混合土的pH值，根據pH值計算出混合均勻度。這種方法是根據水泥與軟土混合后pH值的變化來評價混合效果，不適用于檢測大多數物質的混合均勻度，特別是藥物組分。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的缺點，提供一種快速、簡便、準確的并能反映出藥物制劑過程中所有成分的混合狀況，以實現生產過程的有效控制的藥物制劑生產過程中混合均勻度的測定方法。
首先對檢測不同物質混合均勻度的方法的原理進行說明本發明采用近紅外光譜法作為混合均勻度檢測的方法。近紅外光譜是分子振動從基態向高能級躍遷時產生的，它記錄的是分子中化學鍵的基頻振動的倍頻和合頻信息。因此，近紅外光譜反映的是樣品中多種物質的信息疊加的結果，如果改變混合樣品中物質的種類或物質的比例，近紅外光譜也會發生變化。在混合過程中，如果樣品混合不夠均勻，在不同位置所取出的樣品中所含成分的比例是不相同的，這種不同可由近紅外光譜反映出來。
采用近紅外光譜作為混合均勻度的檢測方法，可對混合樣品中所有物質的分布均勻性作出判斷，而目前藥典所提供的方法只能對主要的藥物成分分布是否均勻進行檢測。此外，近紅外光譜檢測速度快，可實現混合過程中的在線檢測，為混合過程的自動控制提供基礎。
本發明的一種檢測不同物質混合均勻度的方法，通過下述技術方案予以實現
一種檢測不同物質混合均勻度的方法，該方法有以下步驟1)將不同物質的組成成分在混合器中混合10～30分鐘，接著在混合器中樣品平面上不同半徑的同心環上取出3-6g樣品；2)打開近紅外光譜儀的Result Operation軟件，做好測試前的準備工作將掃描波數范圍選擇在11000～4000cm-1之間的波段；3)將所取樣品倒入樣品杯中，蓋上彈簧蓋后，點擊工具欄中的Go進行測試，在上述選定波段內進行多次掃描，上述多次掃描是指掃描次數分別為8、16、32、64次中的一種，得到近紅外光譜圖，保存結果；4)采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜圖數據進行相似度計算；5)經過上述操作，得到混合樣品間的相似度數值；根據這些相似度數值來評價混合的均勻度，不同位置所取樣品的相似度越高，說明這些樣品中各個組分的比例越接近，即混合的均勻度越好。
如以上所述的方法，其特征在于上述不同物質的組成成分是指不同藥物制劑的組成成分。
如以上所述的方法，其特征在于上述不同藥物制劑的組成成分是指藥物活性成分、輔料、添加劑。
如以上所述的方法，其特征在于上述藥物活性成分是指植物藥、動物藥、礦物藥或其他藥物活性成分，上述輔料和添加劑是指淀粉、纖維素或其他輔料、添加劑。
如以上所述的方法，其特征在于上述不同物質的組成成分是指珍珠母細粉和黃連、黃芩、梔子、郁金四味藥的混合粗粉。
如以上所述的方法，其特征在于上述不同物質的組成成分是指牛黃，水牛角濃縮粉，麝香，珍珠，朱砂，雄黃，黃連，黃芩，梔子，郁金，冰片混合在一起并被處理好的細粉。
如以上所述的方法，其特征在于上述采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜數據進行相似度計算是指(1)創建新的模型文件；(2)給模型定義一個名稱，輸入對模型的詳細描述；(3)選擇一種定性建模算法選擇相似度匹配SimilareityMatch；(4)選擇光程類型選擇光程類型為適合于固體粉末樣品的多元信號修正(MSC)或標準正則變換(SNV)；(5)定義類別在相似度計算過程中，需選定一個樣品作為標準樣品，將這個標準樣品稱為一個類別，在Classes標簽下，輸入需要定義的類別名稱，如Class1；(6)采集標準樣品光譜選擇混合過程不同點所取樣品經掃描得到的光譜文件中的任一個作為標準光譜，并輸入步驟(5)定義的類別名稱；(7)光譜預處理選擇對光譜進行預處理，選擇預處理方法為一階導數法；(8)選擇光譜范圍根據向導提示完成光譜范圍的自動選擇；或手動選擇光譜范圍；(9)設置其它參數將匹配值計算方法選擇為Findsimilarities；(10)計算相似度選中需要進行相似度計算的樣品光譜文件，得到該樣品與標準樣品的相似度。
如以上所述的方法，其特征在于多次掃描是指掃描次數為64次。
如以上所述的方法，其特征在于不同的藥物品種對混合均勻度的要求不同，根據具體品種的需求，確定達到均勻度要求的相似度數值。
一種檢測不同物質混合均勻度的方法，該方法有以下步驟1)將多種藥物制劑的組成成分在混合器中混合10～30分鐘，接著在混合器中樣品平面上不同半徑的同心環上取出4.9-5.1g樣品；2)打開近紅外光譜儀的Result Operation軟件，點擊工作欄中的Select workflow按鈕，從workflow中選擇要運行的一個，點擊OK；采用漫反射的掃描方式，掃描波數范圍選擇從11000～4000cm-1之間的波段，可在選定波段內進行多次掃描，上述多次掃描是指掃描次數分別為8、16、32、64次中的一種；3)將所取樣品倒入樣品杯中，蓋上彈簧蓋后，點擊工具欄中的Go進行測試，得到近紅外光譜圖，保存結果；4)采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜數據進行相似度計算；5)經過上述操作，得到混合樣品間的相似度數值；根據這些相似度數值來評價混合的均勻度，不同位置所取樣品的相似度越高，說明這些樣品中各個組分的比例越接近，即混合的均勻度越好。
本發明的檢測不同物質混合均勻度的方法與現有技術相比較有如下有益效果1、數據精確度高應用近紅外光譜儀獲得混合樣品的近紅外光譜圖，經1階導數處理，建模計算后所得數據與傳統檢測方法結果相符合；2、近紅外光譜儀分析速度快，可在短時間內對樣品進行重復多次掃描，從而快速得出整批樣品的真實混勻狀況，因此，可廣泛應用于藥物制劑混合過程的控制；3、采用光導纖維傳遞光譜信號，還可實現混合過程中的在線檢測，為混合過程的自動控制提供基礎。
圖1為均勻度檢測步驟流程圖；圖2為近紅外光譜數據處理及相似度計算步驟方塊圖。
圖1中1混合多種成分的藥品在混合器中混合；2采集近紅外光譜數據采用近紅外光譜儀采集不同混合樣品的近紅外光譜數據；3數據處理及相似度計算各樣品近紅外光譜數據的處理及相似度的計算；4相似度數值的比較混合樣品間相似度數值的比較。
圖2中(1)創建新的模型文件打開TQ Analyst軟件，在File菜單中選擇New Method，輸入文件名，選擇保存路徑，點OK；(2)給模型定義一個名稱在Description標簽下的MethodTitle欄中給模型定義一個名稱；(3)選擇一種定性建模算法在Description標簽下，選擇算法為相似度匹配Similareity Match；(4)選擇光程類型在Pathlength標簽下，選擇光程類型為MSC或SNV；(5)定義類別在Classes標簽下，輸入需要定義的類別名稱；(6)采集標準樣品光譜在Standards標簽下，點擊OpenStandards，選擇標準光譜文件，點擊OK，并輸入類別名稱；(7)光譜預處理在Standars標簽下，選中Allow spectralprocessing，則出現新標簽Spectra，在此標簽下選擇對光譜進行預處理，選擇預處理方法為一階導數法；(8)選擇光譜范圍在Regions標簽下，點擊Suggest，根據向導提示完成光譜范圍的自動選擇；或者點擊Edit Regions，手動選擇光譜范圍；(9)設置其它參數在Other標簽下，將匹配值計算方法選擇為Find similarities。
(10)計算相似度在Diagnostics菜單中，選擇MultipleQuantify，出現對話框，選中需要進行相似度計算的樣品光譜文件，點擊OK，得到相似度數值。
具體實施例方式
下面通過具體實施例對本發明作進一步詳細描述實施例11)首先將珍珠母細粉和四味藥材的混合粗粉(簡稱粗粉)按照下列比例混合珍珠母∶粗粉為1∶1；將以上不同樣品在混合器中進行10～30分鐘的充分混合，混合結束后在不同點取樣即在混合器中樣品平面上不同半徑的同心環上取出4.9-5.1g樣品；2)打開近紅外光譜儀的Result Operation軟件，點擊工作欄中的Select workflow按鈕，從workflow中選擇要運行的一個，點擊OK；采用漫反射的掃描方式，掃描波數范圍選擇從11000～4000cm-1之間的波段，在選定波段內進行多次掃描，上述多次掃描是指掃描次數為64次；3)將所取樣品分別倒入樣品杯中，蓋上彈簧蓋后，點擊工具欄中的Go進行測試，保存結果；4)采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜數據進行相似度計算；5)經過上述操作，得到混合樣品間的相似度數值；根據這些相似度數值來評價混合的均勻度，不同位置所取樣品的相似度越高，說明這些樣品中各個組分的比例越接近，即混合的均勻度越好。
(相似度計算以粗粉為標準，即粗粉與自身的相似度為100％)。此外，采用同樣方法計算同一比例樣品在不同點取樣的相似程度(相似度計算以粗粉為標準)。
計算結果如下
實施例2本實施例將珍珠母細粉和黃連、黃芩、梔子、郁金四味藥的混合粗粉按照不同比例進行混合，采用近紅外光譜法進行測定，并計算不同樣品的相似度，以驗證相似度計算法是否能夠對不同比例的樣品進行判別。
1)首先將珍珠母細粉和四味藥材的混合粗粉(簡稱粗粉)按照下列比例分別混合珍珠母∶粗粉為1∶1；珍珠母∶粗粉為1∶2；珍珠母∶粗粉為1∶3；珍珠母∶粗粉為2∶1；珍珠母∶粗粉為3∶1。
將以上不同樣品在混合器中進行10～30分鐘的充分混合，混合結束后在不同點取樣即在混合器中樣品平面上不同半徑的同心環上取出4.9-5.1g樣品；2)打開近紅外光譜儀的Result Operation軟件，點擊工作欄中的Select workflow按鈕，從workflow中選擇要運行的一個，點擊OK；掃描波數范圍選擇從11000～4000cm-1之間的波段，在選定波段內進行多次掃描，上述多次掃描是指掃描次數為64次；3)將所取樣品分別倒入樣品杯中，蓋上彈簧蓋后，點擊工具欄中的Go進行測試，保存結果；4)采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜數據進行相似度計算；5)經過上述操作，得到混合樣品間的相似度數值；根據這些相似度數值來評價混合的均勻度，不同位置所取樣品的相似度越高，說明這些樣品中各個組分的比例越接近，即混合的均勻度越好。
(相似度計算以粗粉為標準，即粗粉與自身的相似度為100％)。此外，采用同樣方法計算同一比例樣品在不同點取樣的相似程度(相似度計算以粗粉為標準)。
計算結果如下見下頁
從計算結果可以看出，經過相似度匹配法建模計算，對于不同比例的樣品來說，粗粉的比例越低的樣品，其與粗粉的相似度越低。該方法能充分反映樣品的組成狀況。從計算結果還可看出，混合均勻的樣品在不同點取樣分析，相似度計算結果相近。
實施例3除了采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜數據進行相似度計算是指(1)創建新的模型文件打開TQ Analyst軟件，在File菜單中選擇New Method，在對話框中輸入文件名，選擇保存路徑，點OK；(2)給模型定義一個名稱在Description標簽下的MethodTitle欄中給模型定義一個名稱，可輸入對模型的詳細描述；(3)選擇一種定性建模算法在Description標簽下，選擇算法為定性分析中的相似度匹配Similareity Match；(4)選擇光程類型在Pathlength標簽下，選擇光程類型為適合于固體粉末樣品的多元信號修正(MSC)或標準正則變換(SNV)；(5)定義類別在相似度計算過程中，需選定一個樣品作為標準樣品，將這個標準樣品稱為一個類別，在Classes標簽下，輸入需要定義的類別名稱，如Class1；(6)采集標準樣品光譜在Standards標簽下，點擊OpenStandards，選擇混合過程不同點所取樣品經掃描得到的光譜文件中的任一個作為標準光譜，點擊OK，并輸入步驟(5)定義的類別名稱；(7)光譜預處理在Standars標簽下，選中Allow spectralprocessing，則出現新標簽Spectra，在此標簽下選擇對光譜進行預處理，選擇預處理方法為一階導數法；(8)選擇光譜范圍在Regions標簽下，點擊Suggest，根據向導提示完成光譜范圍的自動選擇；或者點擊Edit Regions，手動選擇光譜范圍；(9)設置其它參數在Other標簽下，將匹配值計算方法選擇為Find similarities。
(10)計算相似度在Diagnostics菜單中，選擇MultipleQuantify，出現對話框，選中需要進行相似度計算的樣品光譜文件，點擊OK，得到該樣品與標準樣品的相似度。
實施例4除了上述多次掃描是指掃描次數為8次外，其余與實施例1或2或3所述的方法相同。
實施例5除了上述多次掃描是指掃描次數為16次外，其余與實施例1或2或3所述的方法相同。
實施例6除了上述多次掃描是指掃描次數為32次外，其余與實施例1或2或3所述的方法相同。
實施例7本實施例采用下列體系作為混合均勻度測定的樣品，在混合過程中采用近紅外光譜法進行了混合均勻度的測定。
所用樣品的組成如下牛黃5g、水牛角濃縮粉10g、麝香1.25g、珍珠2.5g、朱砂5g、雄黃5g、黃連、黃芩、梔子、郁金混合粉20g、冰片1.25g(以上樣品均為處理好的細粉)將以上樣品在混合器中進行混合，共混合四次，每次混合結束后在不同點取20個樣品，采用傅立葉變換近紅外光譜儀進行近紅外掃描。掃描波數范圍為4000-11000cm-1，掃描次數為64次，增益為2。對得到的近紅外光譜圖取一階導數，應用系統聚類分析中相似度匹配法進行相似度計算，觀察每次混合后所取的20個樣品之間的相似程度。計算結果如下
從計算結果可以看出，隨著混合次數的增加(或隨著混合時間的增長)，混合樣品不同部位所取樣品的光譜圖，經建模處理后，相似度或相似程度越來越高。
實施例8為了驗證近紅外光譜法對樣品混勻程度測定的準確度，在第四次混合后，在不同位置取10個樣品，首先進行近紅外掃描，掃描條件同前。然后采用常規方法對混合樣品中主要成分膽紅素的含量進行測定，考察其在混合過程中不同點所取樣品中含量的均勻性，以驗證近紅外光譜法對樣品混合效果的測定結果。相似度計算以3號樣品為標準(即相似度為100％)。所得結果如下
從計算結果可以看出，應用近紅外光譜儀獲得混合樣品的近紅外光譜圖，經1階導數處理，建模計算后所得數據與傳統檢測方法結果相符合，且近紅外光譜儀分析速度快，可在短時間內對樣品進行重復多次掃描，從而快速得出整批樣品的真實混勻狀況，可廣泛應用于藥物制劑生產過程中的混合均勻度控制。
此外，采用光導纖維傳遞光譜信號，還可實現混合過程中的在線檢測，為混合過程的自動控制提供基礎。
以上實施例只是對本發明作較為詳細的描述，不是用來限定本發明的保護范圍的，在不脫離本發明的精神和構思的范圍內，本領域普通技術人員可以進行各種改進或變化，仍然屬于本發明的保護范圍。
權利要求
1.一種檢測不同物質混合均勻度的方法，該方法有以下步驟1)將不同物質的組成成分在混合器中混合10～30分鐘，接著在混合器中樣品平面上不同半徑的同心環上取出3-6g樣品；2)打開近紅外光譜儀的Result Operation軟件，做好測試前的準備工作將掃描波數范圍選擇在11000～4000cm-1之間的波段；3)將所取樣品倒入樣品杯中，蓋上彈簧蓋后，點擊工具欄中的Go進行測試，在上述選定波段內進行多次掃描，上述多次掃描是指掃描次數分別為8、16、32、64次中的一種，得到近紅外光譜圖，保存結果；4)采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜圖數據進行相似度計算；5)經過上述操作，得到混合樣品間的相似度數值；根據這些相似度數值來評價混合的均勻度，不同位置所取樣品的相似度越高，說明這些樣品中各個組分的比例越接近，即混合的均勻度越好。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于上述不同物質的組成成分是指不同藥物制劑的組成成分。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于上述不同藥物制劑的組成成分是指藥物活性成分、輔料、添加劑。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于上述藥物活性成分是指植物藥、動物藥、礦物藥或其他藥物活性成分，上述輔料和添加劑是指淀粉、纖維素或其他輔料、添加劑。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于上述不同物質的組成成分是指珍珠母細粉和黃連、黃芩、梔子、郁金四味藥的混合粗粉。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于上述不同物質的組成成分是指牛黃，水牛角濃縮粉，麝香，珍珠，朱砂，雄黃，黃連，黃芩，梔子，郁金，冰片混合在一起并被處理好的細粉。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于上述采用近紅外光譜儀隨機附帶的數學處理軟件，對得到的近紅外光譜數據進行相似度計算是指(1)創建新的模型文件；(2)給模型定義一個名稱，輸入對模型的詳細描述；(3)選擇一種定性建模算法選擇相似度匹配Similareity Match；(4)選擇光程類型選擇光程類型為適合于固體粉末樣品的多元信號修正(MSC)或標準正則變換(SNV)；(5)定義類別在相似度計算過程中，需選定一個樣品作為標準樣品，將這個標準樣品稱為一個類別，在Classes標簽下，輸入需要定義的類別名稱，如Class1；(6)采集標準樣品光譜選擇混合過程不同點所取樣品經掃描得到的光譜文件中的任一個作為標準光譜，并輸入步驟(5)定義的類別名稱；(7)光譜預處理選擇對光譜進行預處理，選擇預處理方法為一階導數法；(8)選擇光譜范圍根據向導提示完成光譜范圍的自動選擇；或手動選擇光譜范圍；(9)設置其它參數將匹配值計算方法選擇為Find similarities；(10)計算相似度選中需要進行相似度計算的樣品光譜文件，得到該樣品與標準樣品的相似度。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于多次掃描是指掃描次數為64次。
9.如權利要求1或2或3或4或5或6或7或8中任一個所述的方法，其特征在于不同的藥物品種對混合均勻度的要求不同，根據具體品種的需求，確定達到均勻度要求的相似度數值。
全文摘要
本發明涉及到一種檢測混合過程中不同物質混合均勻度的方法，該方法有以下步驟將多種藥物制劑的組成成分在混合器中混合10～30分鐘，在混合器中樣品平面上取出樣品；將所取樣品裝入近紅外光譜儀的樣品杯中，采用漫反射的測定方式，掃描波數范圍選擇從11000～4000cm
文檔編號G01N15/00GK1967213SQ200610114378
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月8日 優先權日2006年11月8日
發明者喬延江, 馬群, 史新元, 顧海鷗, 盧建秋, 張卓永 申請人:北京中醫藥大學中藥學院
專業數控銑床產品供應商
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