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用于測定血液中的分析物濃度的方法和設(shè)備的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于測定血液中至少一種分析物的至少一個濃度的方法，尤其是用于測定血糖濃度的方法。在該方法中，使用具有至少一個測試試劑(124)的測試元件(114)。配置測試試劑(124)使得在分析物存在的情況下進(jìn)行至少一種光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)。將血液施加到測試元件(114)并檢測測試試劑(124)的至少一種光學(xué)測量值的時間過程。由光學(xué)測量值的時間過程的至少一個第一時間段(158)來獲得血液的至少一個干擾值，尤其是干擾組分的濃度，且優(yōu)選是血液的血細(xì)胞比容值。由所述時間過程的至少一個第二時間段(164)來獲得所述分析物的濃度。
【專利說明】用于測定血液中的分析物濃度的方法和設(shè)備

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于測定血液中至少一種分析物的至少一個濃度的方法和設(shè) 備。此外，本發(fā)明涉及使用在測試元件中檢測的光學(xué)測量值的時間過程的潤濕突變 (Benetzungssrpung)來測定血液中的干擾值。此類方法、設(shè)備或應(yīng)用具體用于測定血糖濃 度。然而，原理上，可選地或另外地，也可以測定一種或多種其他種類的分析物，尤其是測定 一種或多種代謝物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 用于測定體液例如血液、尿液和唾液中的一種或多種分析物的多種不同設(shè)備和方 法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。具體而言，以下發(fā)明描述了血液分析物測量。
[0003] 特別地，用于快速且簡單地進(jìn)行此類測定的測試元件(其基于使用至少一種測試 試劑（Testchemie))是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。此類測試試劑可以設(shè)置為在至少一種待檢測 的分析物存在的情況下進(jìn)行至少一種可檢測的檢測反應(yīng)，尤其是特異性檢測反應(yīng)，例如光 學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)和/或電化學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)。對于還可以用在本發(fā)明的范圍內(nèi) 的可行的測試試劑可以參考例如J. H5nes等：Diabetes Technology and Therapeutics, 卷 10，Supplement 1，2008，第 10-26 頁。此外，可以參考例如 WO 2010/094426 Al 或 TO 2010/094427 A1。包括測試試劑的許多不同種類的測試元件是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。關(guān)于這 一點，可以參考例如EP 0302287 A2、EP 0547710 A2或EP 1593434 A2。還可以使用其他 種類的測試元件和/或測試試劑。
[0004] EP 2325624 Al描述了用于測定體液的方法和設(shè)備。本申請的目的是通過在兩種 不同波長下的測量控制設(shè)備的光傳輸系統(tǒng)的傳輸行為。該方法涉及在兩種不同波長下檢測 反射率（Remission)曲線。將這些測量曲線進(jìn)行擬合使得產(chǎn)生兩條擬合曲線。從兩條擬合 曲線的交點確定偏移量(在圖5的tl和t2之間的部分中)，并如例如段落[0030]中所描述 的，進(jìn)行測量值的偏移校正。如還描述于例如段落[0023]中，該偏移校正是必需的，因為樣 品應(yīng)用的開始時間點是不確定的和/或不精確的，如可見于例如段落[0005]和[0006]，光 傳輸系統(tǒng)的傳輸行為在應(yīng)用體液時可以變化。用樣品潤濕測試試劑過程中的反射率行為的 變化不被考慮，如可清楚地見于例如段落[0030]，并且潤濕過程中的反射率行為視為常量。
[0005] 美國專利5, 246, 858描述了用于測定測試試劑的反射率的設(shè)備和方法，所述測試 試劑與體液組分反應(yīng)。在該方法中，用放射源照射測試試劑，并且測定出自測試試劑的光的 反射率。如可以見于例如從第18欄第18行及其后，可以使用閾值方法來分析曲線。
[0006] 美國專利5, 049, 487公開了用于測定流體中分析物存在的方法。在該方法中，在 試劑基質(zhì)上進(jìn)行反射率測量。
[0007] 尤其在光學(xué)檢測方法中但通常也在其他檢測方法(例如電化學(xué)檢測方法）中頻繁 發(fā)生的實際問題如下：實際檢測反應(yīng)雖然顯示高特異性，即僅在待檢測的分析物存在的情 況下發(fā)生，而在其他種類的分析物存在的情況下不發(fā)生。然而，該檢測反應(yīng)的檢測(其例如 基于含有測試試劑的測試區(qū)域的反射率的變化而發(fā)生）在許多情況下受一種或多種干擾值 (例如，特別是血液樣品中紅血球的百分比，即血細(xì)胞比容值)的影響。在實際中的許多情況 下，因此，在光學(xué)檢測反應(yīng)中，具體在使用光學(xué)方法的血糖測量中，發(fā)現(xiàn)測量值依賴于血細(xì) 胞比容值。這種依賴性還可以在電化學(xué)系統(tǒng)中觀察到，然而，其通常是可校正的，例如通過 電導(dǎo)率測量和因而血細(xì)胞比容的直接測量。
[0008] 考慮了血細(xì)胞比容的用于分析物檢測的電化學(xué)方法和設(shè)備已知于美國專利 2010/0159570 Al中。使用測試條的填充時間來測定血液的粘度，并這進(jìn)而用于測定血細(xì)胞 比容。
[0009] 類似地，JP 2007/303968 A描述了也包括血細(xì)胞比容校正的血液樣品中的分析物 測量。在這種情況下，此外，使用具有填充槽的測試元件，并且測定填充槽的填充速率。該 填充速率進(jìn)而用于測定血細(xì)胞比容。
[0010] 在W02006/138226A2中，描述了測量分析物濃度的設(shè)備。此外，描述了其中從檢測 器信號變化的時間過程測定血細(xì)胞比容值的方法。因此，然后根據(jù)血細(xì)胞比容值選擇校正 因子來計算葡萄糖濃度。
[0011] WO 2008/114060 Al描述了用于測定全血樣品的血漿組分中目標(biāo)物質(zhì)而無需在測 試之前從血漿中去除紅血細(xì)胞的方法和設(shè)備。在該方法中，使用光密度的偏移量來確定樣 品中的血紅蛋白濃度。
[0012] EP 2259058 Al描述了測量血細(xì)胞比容值的方法及相關(guān)設(shè)備。在該例子中，使用第 一測量波長來測定血紅蛋白，并使用第二測量波長來監(jiān)測依賴于分析物的顏色反應(yīng)。
[0013] 美國專利4, 935, 346描述了用于測定流體樣品中分析物存在的方法。在該方法 中，在由潤濕確定的開始時間后，借助于第一發(fā)光二極管用700 nm的第一波長在預(yù)設(shè)定的 第一測量時間上進(jìn)行背景測量用于血細(xì)胞比容校正。在第二時間點上，使用第二發(fā)光二極 管用635 nm的波長測量葡萄糖濃度，其中將該測量通過血細(xì)胞比容校正。
[0014] 然而，實際上，美國專利4, 935, 346中描述的方法相對昂貴，并且需要相當(dāng)高的設(shè) 備花費。尤其是，光學(xué)測量必須在不同波長下進(jìn)行，在所述不同波長下光受實際檢測反應(yīng)和 血細(xì)胞比容的不同影響。此外，在不同波長下的兩種光學(xué)測量還是分別受血細(xì)胞比容和血 糖濃度的影響。即使背景信號的簡單測量仍顯示相對高程度的測量不確定性。
[0015] 在常規(guī)系統(tǒng)和方法尤其是測光系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的血細(xì)胞比容依賴性導(dǎo)致，盡管已知校 正方法的操作費用高，但可以使用已知方法和系統(tǒng)的血細(xì)胞比容范圍仍相對狹窄。
[0016] 發(fā)明目的 因此，本發(fā)明的目的是提供至少基本上避免上述種類的已知方法和設(shè)備的缺點的方法 和設(shè)備。具體而言，將提供用于測定血液中至少一種分析物的至少一個濃度的方法和設(shè)備， 其可以實現(xiàn)干擾值的校正，相對于已知設(shè)備和方法具有降低的設(shè)備費用但更高的精度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 該目的通過根據(jù)獨立權(quán)利要求的方法、設(shè)備和用途來實現(xiàn)。本發(fā)明有利的改進(jìn)(其 可以單獨實現(xiàn)或以任何所需組合實現(xiàn)）呈現(xiàn)于從屬權(quán)利要求中。
[0018] 通常應(yīng)注意下文中使用的術(shù)語"顯示"、"包括"以及"具有"可以理解為封閉式的 和非封閉式的含義。例如，表述"A具有B"明確地包括A排他地由B組成并且無其他組分 這一選項，以及除了 B之外，A具有至少一種其他組分和/或至少一種其他成分這一選項。
[0019] 在本發(fā)明的第一個方面中，提出用于測定血液中至少一種分析物的至少一個濃度 的方法和設(shè)備。方法可以具體使用一個或多個所述的實施方案中的本發(fā)明的設(shè)備來進(jìn)行。 可選地或另外地，可以例如通過對應(yīng)的部分設(shè)備或配置的存在來設(shè)置設(shè)備，從而進(jìn)行呈現(xiàn) 的一個或多個實施方案中本發(fā)明的方法。因此，對于方法的可行的實施方案可以參考設(shè)備 的描述，并且反之亦然。然而，方法的其他實施方案和/或設(shè)備的其他實施方案原則上也是 可行的。
[0020] 借助于提出的方法和提出的設(shè)備，測定血液中至少一種分析物的濃度。尤其是，所 述至少一種分析物可以是至少一種代謝物。如果至少一種分析物是葡萄糖，則尤其優(yōu)選可 以進(jìn)行血糖檢測。通常，濃度可以以任何期望的單位給予，例如以mg/dl單位。其他單位原 則上也是可行的。
[0021] 在該方法中，使用至少一種測試元件，其中所述測試元件包括至少一種測試試劑。 配置測試試劑使得在分析物存在的情況下進(jìn)行至少一種光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)。
[0022] 原則上，應(yīng)理解術(shù)語測試元件指任何元件，借助其至少一種分析物的定性和/或 定量檢測是可行的，無論是單獨使用或是與例如測試單元共同使用。測試元件包含至少一 種測試試劑。例如，測試元件可以含有至少一種載體元件，其中至少一種測試試劑與所述載 體元件相連。具體地，這可以是以條和/或帶和/或盤形式的載體元件。載體元件例如可 以完全地或部分地由紙質(zhì)材料和/或塑料材料和/或陶瓷材料制成。載體元件可以包含例 如一個或多個層。
[0023] 具體地，測試元件可以包含單次使用的測試元件和/或至少一個單次使用的測試 元件，即配置用于分析物的正好一次檢測并可隨后拋棄的測試元件。測試元件可以具體地 配置為條的形式，即，作為測試條。然而，其他實施方案原則上也是可行的。
[0024] 在方法或下文描述的設(shè)備中，測試元件可以由使用者單獨制備，例如通過將測試 元件例如測試條插入設(shè)備的測試單元。可選地或另外地，除了測試元件單獨手動插入測試 單元中，方法和/或測試單元還可以配置使得存儲和/或提供多個測試元件，例如從至少一 個儲存盒（Magazin)中。例如，測試單元可以配置使得將來自至少一個儲存盒的單獨的測 試元件帶入應(yīng)用位置，例如借助于合適的傳動機(jī)構(gòu)。
[0025] 在應(yīng)用位置處，測試元件可以例如以這樣的方式配置從而使得測試元件的至少一 個施加位點和/或應(yīng)用位點(在該處血液例如血液小滴可以置于測試元件上)對于使用者是 可接近的。其他實施方案也是可行的。此外，如上所述，測試元件還可以具有至少一個施加 位點或應(yīng)用位點，在該處至少一份血液樣品可以置于測試元件上。例如，這可以是樣品可以 應(yīng)用的區(qū)域。可選地或另外地，施加位點還可以含有至少一個毛細(xì)管元件的開口。多種其 他實施方案是可行的。
[0026] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，測試試劑通常理解為這樣的材料，其可以包含一種或多種組 分并且配置使得在分析物存在的情況下進(jìn)行至少一種光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)。關(guān)于測試試 劑可行的實施方案，可以參考例如上述的現(xiàn)有技術(shù)。尤其是，測試試劑可以含有至少一種 酶，其可以特異性地與待檢測的分析物反應(yīng)。例如，該酶可以包含至少一種氧化酶和/或至 少一種氫化酶，例如葡萄糖氧化酶和/或葡萄糖脫氫酶。此外，測試試劑可以含有至少一種 輔酶，例如選自NAD、cNAD、PQQ和FAD的輔酶。關(guān)于cNAD，可以參考例如A. V. Ketteler等： Fluorescence properties of carba-nicotinamide adenine dinucleotide for glucose sensing, ChemPhysChem 2012，13，第1302-1306頁以及其中引用的其他參考文獻(xiàn)。測試 試劑還可以含有至少一種介體。此外，測試試劑還可以具有至少一種染料，其可以指示酶促 檢測反應(yīng)的過程，例如借助于反射率測量和/或熒光測量。
[0027] 尤其是，測試試劑可以含有至少一種試劑，其在檢測反應(yīng)中轉(zhuǎn)化分析物。例如，檢 測試劑可以包括至少一種酶促檢測試劑。此類分析物特異性酶促檢測試劑的實例包括氧化 還原酶（例如GlucDor/PQQ)、脫氫酶、氧化酶或類似的酶或上述酶和/或其他酶的組合，具 體為葡萄糖氧化酶（GOD)或葡萄糖脫氫酶(例如FAD-、NAD +-或PQQ-依賴的)。尤其是，至少 一種可檢測的反應(yīng)可以是光學(xué)和/或電化學(xué)可檢測的反應(yīng)。然而，其他種類的反應(yīng)原則上 是可行的。尤其是，這可以是這樣的反應(yīng)，其中至少一種檢測物質(zhì)在至少一種分析物存在的 情況下形成。在這種情況下，多種檢測物質(zhì)也可以形成和/或使用，并且它們可以單獨地、 成組地或所有一起檢測。尤其是，檢測物質(zhì)是這樣的物質(zhì)，其因為至少一個檢測反應(yīng)而產(chǎn)生 和/或參與至少一個檢測反應(yīng)并且是可以直接或間接檢測的。通過至少一種檢測物質(zhì)的檢 測可以例如定量和/或定性測定至少一種分析物。對于測試試劑和/或檢測物質(zhì)的實施方 案的實例，可以參考WO 2010/052307。測試試劑的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案在下文詳細(xì)闡釋。
[0028] 含有檢測試劑的測試試劑可以具體位于至少一個測試試劑層或檢測層。術(shù)語測試 試劑層和檢測層在下文中以同義使用。所述至少一個測試試劑層任選還可以含有進(jìn)一步的 物質(zhì)，例如一種或多種填充物，優(yōu)選包括一種或多種顆粒，諸如無機(jī)顆粒。顆粒優(yōu)選與檢測 試劑是不同的或者至少與檢測試劑不是完全相同。檢測試劑原則上還可以包括幾種檢測試 劑的混合物或幾種物質(zhì)，其可以共同形成檢測試劑。例如，測試試劑層可以類似地配置為EP 0821234 Bl中描述的診斷測試載體的第一膜層。因此，檢測層和/或測試試劑層可以包括 例如至少一種有機(jī)成膜試劑。例如，該至少一種成膜試劑可以包括聚乙烯丙酸酯分散體。此 夕卜，可選地或另外地，其他成膜試劑也可以使用。然而，其他測試試劑層構(gòu)型原則上也是可 行的。
[0029] 尤其是，測試試劑可以是測試試劑區(qū)域的組分，和/或測試元件可以含有至少一 個測試試劑區(qū)域，其可以包括至少一種測試試劑。本文中，術(shù)語測試試劑區(qū)域應(yīng)理解為相關(guān) 單元（Menge)，例如相關(guān)層，其包含測試試劑或完全由測試試劑組成。該層可以具有例如0.5 Mm-500 Mm的厚度，尤其是干層厚度，并且尤其是10 Mm-IOO Mm的厚度。測試試劑區(qū)域具體 可以具有至少一個檢測表面和/或至少一個測試區(qū)域窗口，其從外部是光可進(jìn)入的，其也 可以借助于至少一種光學(xué)檢測來觀察，使得至少一個光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)可以經(jīng)該表面 來檢測。
[0030] 在本發(fā)明的上下文中，光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)通常理解為表示任何反應(yīng)，其過程 依賴于待檢測的分析物的存在或至少受其影響，其任選還可以包括幾種部分反應(yīng)并且其通 過至少一種光學(xué)測量方法是可檢測的。尤其是，可以實現(xiàn)定量檢測。例如，術(shù)語光學(xué)可檢測 性可以包括借助于顏色突變和/或借助于顏色變化和/或借助于至少一種熒光變化和/或 借助于至少一種反射率變化，尤其是散射反射率變化，即更具體而言，測試試劑和尤其是測 試試劑區(qū)域的反射率值的變化的可檢測性。
[0031] 在本上下文中，反射通常理解為在紫外和/或可見和/或紅外光譜區(qū)中光的漫反 射，即非定向反射。尤其是，反射率可以例如作為接受漫反射光的反射器(例如發(fā)光二極管） 的信號以任意單位來表示。此外，反射率還可以例如作為百分比的相對反射率來表示(下文 中顯示為％ rR)，其中例如上述檢測器信號的例如任何反射率中的變化可以取作對開始值 (例如在完成檢測反應(yīng)之前)的比率。以這種方式，反射率變化(其由顏色突變和/或顏色變 化所引起）可以表示為例如％ rR。通常，反射率因此可以以任意單位、絕對單位、或相對單 位表示，其通常包括在術(shù)語反射率中。
[0032] 然而，可選地或另外地，除了反射率還可以使用其他光學(xué)測量值，例如光學(xué)檢測器 的類似的或數(shù)字電信號、熒光測量值或類似的光學(xué)測量值。
[0033] 方法包括下文中描述的方法步驟。這些方法步驟可以優(yōu)選地但不是必需地以所顯 示的順序進(jìn)行。另一順序原則上也是可行的。此外，單個或多個方法步驟可以時間上平行 地和/或時間上有重疊的和/或單獨地或多次重復(fù)進(jìn)行。此外，方法可以包括另外的、未提 及的方法步驟。
[0034] 在該方法中，將血液施加到測試元件上。例如，血液樣品尤其是血液小滴可以施加 到測試元件上的至少一個施加位點處，例如根據(jù)上文的實施方案。在尤其優(yōu)選的實施方案 中，在配置為測試元件(尤其是測試條）中的毛細(xì)管元件的開口的施加位點處進(jìn)行施加。然 而，其他實施方案原則上也是可行的，例如這樣的實施方案，其中施加位點配置在相對于測 試試劑區(qū)域的檢測表面的測試元件的一側(cè)，使得例如可以使用具有施加側(cè)和含有檢測表面 的檢測側(cè)的測試條，并且檢測表面相對于該施加側(cè)。施加血液到測試元件通?？梢允謩踊?還可以例如自動進(jìn)行。
[0035] 此外，在該方法中，檢測測試試劑的至少一種光學(xué)測量值的時間過程。尤其是，這 可以是根據(jù)上文描述的測試試劑區(qū)域的至少一種光學(xué)測量值。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，光學(xué)測 量值通常理解為指基于使用一種或多種光學(xué)測量方法的定量可測定的值和/或定量可測 定的信號。光學(xué)測量值可以尤其受可能受檢測反應(yīng)影響的測試試劑的至少一種光學(xué)特性所 影響。尤其是，光學(xué)測量值可以選自測試試劑尤其是包括測試試劑的測試試劑區(qū)域在一種 或多種波長處的反射率值、和測試試劑的至少一種熒光的熒光信號。在下文中，使用以包括 測試試劑的測試試劑區(qū)域的至少一種反射率值的形式的至少一種光學(xué)測量值具體描述本 發(fā)明。然而，其他實施方案原則上也是可行的。
[0036] 至少一種光學(xué)測量值的時間過程應(yīng)理解為指在不同時間點，即例如在2、3、4、5或 更多時間點處的至少一種光學(xué)測量值的定量檢測和/或作為時間函數(shù)的光學(xué)測量值的連 續(xù)檢測。例如，測定的時間過程可以包括函數(shù)，其中已測定的測試試劑的各個光學(xué)測量值連 續(xù)地或不連續(xù)地分配至相關(guān)測量時間點(在所述測量時間點處測定了這些光學(xué)測量值)。這 一分配例如可以以表和/或矩陣的形式和/或以連續(xù)函數(shù)的形式來進(jìn)行。例如，時間過程 可以測定為曲線，其中各個光學(xué)測量值分配至各個測量時間點。時間過程可以具體以易失 性和/或非易失性數(shù)據(jù)存儲器來存儲。
[0037] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"時間"通常理解為指可以表征為方法進(jìn)程的任何變量。例如， 該"時間"可以表示為實際時間的單位，例如以秒，對應(yīng)于實際的時鐘?？蛇x地或另外地，時 間還可以表示為其他單位，例如對應(yīng)于在方法中使用的測量儀器的內(nèi)部"時鐘"。該"時鐘" 例如可以包括時鐘循環(huán)的常規(guī)序列。尤其是，用于表征時間的至少一種變量可以與真實時 間線性相關(guān)和/或是實際時鐘上的真實時間過程。通常，時間可以表示為絕對時間，例如作 為絕對時間點?？蛇x地或另外地，時間還可以例如相對地表示，例如作為從具體事件和/或 開始時間點開始的時間。
[0038] 至少一種光學(xué)測量值的時間過程可以具體包括一定量數(shù)據(jù)，其中如上所示，各個 測量值分配至至少一種光學(xué)測量值的相關(guān)測量時間點(在此時測定光學(xué)測量值)。
[0039] 在該方法中，具體提出將至少一種光學(xué)測量值的測定的時間過程分為光學(xué)測量值 的時間過程的至少兩個時間段。該至少兩個時間段可以具體為完全地或部分地不同，并且 具體獨立于彼此，使得該至少兩個時間段優(yōu)選不重疊。然而，其他實施方案原則上也是可行 的。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，時間段通常理解為指測量時間點的集合，其中該集合分別包含至少 兩個測量時間點，在所述測量時間點處分別測定至少一個光學(xué)測量值。例如，時間段可以包 含具有至少兩個測量時間點的有限集合。可選地，時間段還可以以這樣的方式排列，使得不 包括離散的測量時間點，但在該時間段中以完整地或部分地連續(xù)方式測定光學(xué)測量值，最 終產(chǎn)生測量時間點的無窮大集合。多種實施方案是可行的。尤其是，測量時間點的集合可 以包含封閉的、在一端封閉的、或開放的測量間隔。
[0040] 進(jìn)一步提出使用光學(xué)測量值的時間過程的至少一個第一時間段來測定血液的至 少一個干擾值。此外，提出使用時間過程的至少一個第二時間段來測定分析物的濃度。
[0041] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，血液中的干擾值通常理解為指除了待檢測的分析物濃度之外 的構(gòu)成血液特性的任何影響值，其中血液特性可以影響分析物濃度的測定。如上所闡釋， 干擾值可以具體是指如下影響值，其可以根據(jù)血液樣品而變化并影響至少一種光學(xué)測量值 的檢測和/或測量。可選地或另外地，它可以是這樣的影響值，其可能影響檢測反應(yīng)過程本 身，例如在血液或血液成分中參與檢測反應(yīng)的的一種或多種物質(zhì)的擴(kuò)散速率受所述影響值 影響的情況下。尤其是，至少一個干擾值可以包含血液中含有的至少一種干擾組分的濃度。 干擾組分通常理解為指除了待檢測的至少一種分析物之外的血液成分，其可以影響分析物 濃度的測定。然而，優(yōu)選地，該干擾組分應(yīng)該為不參與檢測分析物的檢測反應(yīng)的至少一種組 分。
[0042] 尤其是，該干擾組分可以是紅血球，使得干擾值具體可以為血液中的血細(xì)胞比容。 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，血細(xì)胞比容通常理解為全血中紅血細(xì)胞的份數(shù)。尤其是，該份數(shù)可以是 體積份，例如紅血細(xì)胞在全血中的體積百分比。然而，可選地或另外地，其他干擾組分和/ 或干擾值也可以測定。
[0043] 在提出的方法中，使用光學(xué)測量值的時間過程的第一時間段來測定血液中的至少 一個干擾值。尤其是，在第一時間段過程中兩個不同時間點處測定的至少兩個光學(xué)測量值 可以用于干擾值的該測定中。如下文進(jìn)一步詳細(xì)闡釋的，具體可以測定潤濕突變，并且可以 使用所述潤濕突變來測定干擾值，例如基于在潤濕突變過程中反射率的變化。
[0044] 為了在第一時間段過程中基于光學(xué)測量值的時間過程測定干擾值，至少一種特征 值例如可以從在第一時間段過程中的光學(xué)測量值的時間過程測定。如上所闡釋，該特征值 可以例如是在潤濕突變過程中或在潤濕突變的部分的過程中的反射率值的變化。在此以及 在下文中，在術(shù)語反射率和反射率值之間不再進(jìn)行區(qū)分。可選地或另外地，其他特征值原則 上也可以使用。
[0045] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，潤濕突變通常理解為指由于用血液潤濕測試試劑而產(chǎn)生的至 少一種光學(xué)測量值的突然變化。尤其是，突然的變化可以使得至少一種光學(xué)測量值由于用 血液潤濕測試試劑而變化至少1 %，優(yōu)選至少2%，或甚至至少5%，至少10%，至少15%，或 甚至至少20%。潤濕突變通常使得用血液潤濕引起至少一種光學(xué)測量值突然從在用血液潤 濕測試試劑前記錄的開始值變化至用血液潤濕測試試劑后的終值，其中在達(dá)到終值后，至 少一種光學(xué)測量值中進(jìn)一步的、更緩慢的變化可以發(fā)生，例如由于血液或血液成分與測試 試劑的反應(yīng)。在至少一種光學(xué)測量值的突然的變化的發(fā)生自身可以表征為潤濕突變。終值 和開始值之間的差異或該差異的量還可以本身表征為潤濕突變。
[0046] 如上所闡釋，例如，在第一時間段過程中測定至少一種光學(xué)測量值的時間過程。可 以選擇第一時間段使得潤濕突變完全或至少部分地位于第一時間段內(nèi)。
[0047] 潤濕突變的開始(其也稱為潤濕時間點）可以例如通過比較光學(xué)測量值或其中的 變化與至少一個閾值來識別。例如，光學(xué)測量值可以在至少一個第一波長處測定，并且潤濕 時間點和/或潤濕突變的開始可以基于在施加血液至測試元件后(血液到達(dá)測試試劑和/ 或?qū)⑵錆櫇?光學(xué)測量值的劇烈變化來測定。例如，如果光學(xué)測量值經(jīng)歷對應(yīng)于至少一個預(yù) 設(shè)的閾值和/或超過預(yù)設(shè)的閾值的時間的變化，則可以得出結(jié)論潤濕突變已發(fā)生。例如，可 以將至少一種光學(xué)測量值與在處理時立即的或處理后的至少一個預(yù)設(shè)的閾值比較。處理可 以包括例如過濾和/或光滑處理至少一個光學(xué)測量值，例如經(jīng)低通濾波器過濾和/或通過 對預(yù)設(shè)的時間段平均和/或數(shù)據(jù)簡化來光滑處理。以這種方式，例如，在比較至少一個光學(xué) 測量值與至少一個預(yù)設(shè)的閾值中，可以忽略背景噪聲和/或短時假象。例如，如果將測試試 劑和/或含有所述測試試劑的測試區(qū)域的反射率值確定為光學(xué)測量值，那么當(dāng)反射率值在 例如1秒的時期內(nèi)變化多于一個預(yù)設(shè)的閾值例如多于0.卜1〇%，并尤其多于卜5%時，可以 確定潤濕時間點。通常，識別潤濕時間點的閾值可以例如為〇. 1-20%，并且尤其是0. 1-10%。 其他閾值諸如更高的閾值原則上也是合適的。
[0048] 潤濕突變的終止(其也稱為終止時間點）可以例如通過比較至少一種光學(xué)測量值 或其變化諸如其時間上的變化與至少一個閾值來確定。例如，如果至少一種光學(xué)測量值的 時間變化在之前測定隨時間更高的變化后達(dá)到或未超過另一個預(yù)設(shè)的閾值時，則可以得出 結(jié)論潤濕突變的終止已經(jīng)達(dá)到。例如，如果發(fā)現(xiàn)在之前識別潤濕突變的開始后，反射率隨時 間的變化降至預(yù)設(shè)的閾值以下的值，則可以得出結(jié)論潤濕突變的終止已經(jīng)達(dá)到。例如，每秒 0. 1-10%并尤其是1-5%的反射率的變化速率可以設(shè)定為閾值。變化速率落入預(yù)設(shè)的閾值以 下的時間點可以識別為終止時間點，即使反射率中隨后更緩慢的變化（即以更低的變化速 率）仍是可能的。
[0049] 在這樣的情況下，例如，在潤濕時間點的反射率與在終止時間點的反射率之間的 差別可以用作潤濕突變的特征值。指示潤濕突變的其他特征值原則上可選地或另外可以使 用。
[0050] 例如，為了由特征值測定至少一個干擾值，可以使用預(yù)設(shè)的和/或可測定的特征 值和干擾值之間的關(guān)聯(lián)。例如，如下文通過實例更詳盡地描述，在潤濕突變過程中反射率變 化與干擾值(尤其是血液中的血細(xì)胞比容）之間的關(guān)聯(lián)可以以經(jīng)驗測定，例如存儲例如在數(shù) 據(jù)處理設(shè)備和/或測試單元的數(shù)據(jù)存儲器中。以這種方式，關(guān)聯(lián)可以例如借助于簡單測量 來確定，在所述簡單測量中通過不同的方法來測定干擾值，例如通過血細(xì)胞比容的經(jīng)典檢 測，并且其中各個相關(guān)特征值衍生自光學(xué)測量值的時間過程的第一時間段并被分配至干擾 值的該值。以這種方式，可以制成例如表格尤其是電子表格，其中將各個特征值分配至相關(guān) 干擾值，或反之亦然。
[0051] 可選地或另外地，除了確定光學(xué)測量值的第一時間段的一個或多個特征值，用于 測定光學(xué)測量值的時間過程的第一時間段的干擾值的其他方法也是可行的。例如，可以使 用至少一種模式識別方法來評價時間過程的第一時間段。以這種方式，例如，可以將光學(xué)測 量值的時間過程的第一時間段與一種或多種比較模式進(jìn)行比較，并根據(jù)該比較，例如，可以 測定干擾值。
[0052] 例如，若干比較模式可以存儲于測試單元中，其中已知每一比較模式將分配至某 一干擾值，例如，在已知的干擾值的情況下基于經(jīng)驗性測量。這些比較模式可以例如連續(xù)地 或同時地與在第一時間段中的光學(xué)測量值的時間過程比較，例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員通常 已知的一種或多種相關(guān)方法和/或模式比較方法。根據(jù)該比較的結(jié)果，可以選擇在第一時 間段過程中光學(xué)測量值的時間過程最合適的比較模式，并且可以使用對應(yīng)于該比較模式的 干擾值。
[0053] 而且，可選地或另外地，除了在第一時間段過程中光學(xué)測量值的時間過程的模式 比較，可以進(jìn)行例如在第一時間段過程中光學(xué)測量值的時間過程的分析性評價，以借助于 該分析性評價測定干擾值。例如，可以預(yù)設(shè)一個或多個調(diào)整函數(shù)(擬合函數(shù))，其具有待調(diào)整 的一個或多個參數(shù)，其中將調(diào)整函數(shù)適應(yīng)于在第一時間段過程中光學(xué)測量值的時間過程。 為此目的，例如，可以使用最小二乘（Fehlerquadrate)法。其他調(diào)整方法也是可行的。根 據(jù)由該方法確定的調(diào)整函數(shù)，例如基于由此測定的一個或多個調(diào)整參數(shù)，可以隨后測定干 擾組分。例如，一個或多個表格(其中存儲了一個或多個調(diào)整參數(shù)的各個相關(guān)干擾值）可以 是預(yù)設(shè)的或可測定的。例如，在潤濕突變中，可以使用指數(shù)函數(shù)進(jìn)行在第一時間段中光學(xué)測 量值的時間過程的調(diào)整，其還可以具有偏移，并且血細(xì)胞比容值和/或另一個干擾值例如 可以基于指數(shù)函數(shù)的調(diào)整參數(shù)來測定。還可以使用其他類型的調(diào)整函數(shù)。
[0054] 在提出的方法中，此外，如上所述，使用光學(xué)測量值的時間過程的至少一個第二時 間段來測定待檢測的分析物的濃度。在這種情況下，在第二時間段中，觀察到在用于測定干 擾值的第一時間段過程中使用的相同光學(xué)測量值的時間過程。尤其是，可以使用在相同波 長下測定的光學(xué)測量值，如第一時間段過程中的光學(xué)測量值。然而，通常，這樣的方法也是 可行的，其中在第一時間段和第二時間段過程中，使用測定干擾值和/或測定分析物濃度 的不同的光學(xué)測量值。在第二時間段過程中，從光學(xué)測量值的時間過程中測定分析物的濃 度。為此目的，可以使用在第二時間段過程中的光學(xué)測量值的時間過程與分析物濃度之間 的預(yù)設(shè)的和/或已知的和/或可測定的關(guān)聯(lián)。例如，這種類型的關(guān)聯(lián)可以再次是分析上和/ 或經(jīng)驗上和/或半經(jīng)驗上可測定的。此外，如上所述，可以存在該關(guān)聯(lián)，例如，其中基于在第 二時間段過程中光學(xué)測量值的時間過程，測定至少一種特征值，其也可以稱為第二特征值 (與可以用于測定干擾值的上述特征值不同)。該第二特征值下文中也稱為"進(jìn)一步的"特征 值。術(shù)語"第二"或"進(jìn)一步的"特征值在這種情況中使用，而與第一特征值是否存在無關(guān)， 并且僅僅理解為純粹命名。尤其是，該第二特征值可以是在第二時間段過程中的至少一種 光學(xué)測量值，其例如在第二時間段內(nèi)的一個或多個預(yù)設(shè)的、預(yù)定的、或至少可測定的和/或 指定的時間點測定?？蛇x地或另外地，進(jìn)一步的特征值還可以包含至少一種光學(xué)測量值，其 當(dāng)光學(xué)測量值的時間過程不再變化或基本上不再變化時在第二時間段內(nèi)的至少一個測量 時間點測定。例如，可以監(jiān)測在第二時間段中光學(xué)測量值的時間過程，并且可以確定光學(xué)測 量值中變化的速率。如果變化速率例如光學(xué)測量值的變化在預(yù)設(shè)的時間周期內(nèi)保持在預(yù)設(shè) 的閾值以下，可以確定光學(xué)測量值的時間過程基本上不再變化。例如，可以預(yù)先確定相對反 射率值將變化不多于0. 1-10%/秒，并尤其是不多于1-5%/秒，且例如為不多于2% /秒，從 而使得反射率值的時間過程根據(jù)說明書將基本上不再變化。如果達(dá)到該條件，隨后檢測的 光學(xué)測量值例如可以用作進(jìn)一步的特征值。該進(jìn)一步的特征值可以例如隨后用于測定分析 物的濃度，例如通過借助于相應(yīng)的預(yù)設(shè)的、已知的或可測定的關(guān)聯(lián)來轉(zhuǎn)換該特征值(尤其是 光學(xué)測量值)為血液中的分析物濃度。此類轉(zhuǎn)換方法原則上是已知的，因為例如在常規(guī)血糖 計中反射率值已轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的葡萄糖濃度。
[0055] 可選地或另外地，除了使用一個或多個特征值來評價第二時間段過程中的光學(xué)測 量值的時間過程，類似于第一時間段的評價，還可以考慮其他方法。例如，類似于第一時間 段的上文描述，可以進(jìn)行對在第二時間段過程中的時間過程的一種或多種模式比較和/或 一個或多個調(diào)整函數(shù)的調(diào)整。分析物濃度還可以通過例如與多種存儲的模式比較來測定， 和/或?qū)σ环N或多種調(diào)整函數(shù)確定的調(diào)整參數(shù)(例如具有和/或不具有偏移的指數(shù)函數(shù))可 以用于測定分析物的濃度。如同在評價第一時間段過程中的情況一樣，在評價第二時間段 過程中，可以為此目的使用數(shù)據(jù)處理設(shè)備諸如微電腦，其是方法中使用的測試單元的組分， 例如在測試單元的分析設(shè)備中。
[0056] 與從現(xiàn)有技術(shù)中已知的上述靜態(tài)測量方法不同，根據(jù)本發(fā)明因此提出這樣的方 法，其中測定測試試劑的光學(xué)測量值的時間過程，并分為至少兩個時間段，其中干擾值和分 析物濃度兩者均從時間過程中測定，盡管在不同的時間段中。提出的方法可以具體考慮常 常觀察到的事實，即在不同的時間段中的干擾值和分析物濃度可以影響光學(xué)測量值的時間 過程。因此，干擾值諸如干擾組分的濃度（并尤其是血液血細(xì)胞比容值）通常主要在反射率 值的時間過程的第一時間段的開始時期中（具體以開始的潤濕突變中）出現(xiàn)。然而，在該 開始時間段中（其中血細(xì)胞比容和/或另一個干擾值可以衍生自光學(xué)測量值的時間過程)， 能夠得出關(guān)于分析物濃度的結(jié)論的檢測反應(yīng)通常未完成或僅完成較少程度，例如這時不多 于20%、優(yōu)選不多于10%、并且尤其優(yōu)選不多于5%的總可能檢測反應(yīng)轉(zhuǎn)化已發(fā)生。在后 一時間點上，在第二時間段過程中，檢測反應(yīng)優(yōu)選完全或基本上完全完成，例如完成至至少 80 %、優(yōu)選至至少90 %、并尤其優(yōu)選至至少95 %，使得例如可以使用光學(xué)測量值來檢測測 試試劑中光學(xué)可檢測的變化，其隨后可以進(jìn)而用于確定分析物的濃度。
[0057] 例如，在第一時間段內(nèi)，至少一種光學(xué)測量值的變化可以基本上歸因于物理過程， 例如為溶劑化過程和/或擴(kuò)散過程。情況是，可以選擇第一時間段例如以這樣的方式使得 在該第一時間段過程中，無或僅有可忽略的測試試劑的轉(zhuǎn)化和/或無或僅有可忽略的檢測 反應(yīng)的過程被觀察到，例如轉(zhuǎn)化5%或更少，并且優(yōu)選無酶促轉(zhuǎn)化。在第二時間段中，另一方 面，至少一種光學(xué)測量值可以基本上或另外地通過測試試劑的分析檢測反應(yīng)來測定。在這 種情況下，例如，檢測反應(yīng)諸如酶轉(zhuǎn)化的過程可以通過血液中待檢測的分析物諸如葡萄糖 的濃度來測定。在這種情況下，測試試劑和/或測試試劑的活性組分的轉(zhuǎn)化例如酶促轉(zhuǎn)化 可以優(yōu)選比上述百分比高得多，例如高于并優(yōu)選明顯高于5%。
[0058] 光學(xué)測量值的時間過程時間上分為若干時間段(其受干擾值和分析物濃度的不同 地影響）的這種可能性使得可以例如從一個且相同的光學(xué)測量值中測定干擾值和分析物濃 度。然而，與一次性靜態(tài)測量相反，諸如在上述的現(xiàn)有技術(shù)中，光學(xué)測量值的時間過程的評 價允許降低的裝置費用和測定干擾值和分析物濃度中有利的精確性。代替上述的測量干擾 值和分析物濃度的光譜分離或除其之外，測定干擾值和分析物濃度的時間上的分離特別可 以根據(jù)本發(fā)明通過將時間過程分為第一時間段和第二時間段來進(jìn)行。
[0059] 在這方面，通常應(yīng)注意該分段可以完全地或部分地進(jìn)行。尤其是，第一時間段和第 二時間段各自可以是指連續(xù)測量時間點的聯(lián)合集合，對其分配光學(xué)測量值的各個測量值。 第一時間段可以特別地完全地或部分地設(shè)定在第二時間段前。在第一時間段和第二時間段 之間可以安排時間缺口。然而，可選地，第一時間段和第二時間段可以至少部分重疊。此外， 第一時間段和第二時間段可以可選地安排為例如在時間上彼此直接鄰近。
[0060] 第一時間段可以例如在測量開始時開始，例如在用于進(jìn)行方法的測試單元的啟動 時。可選地，第一時間段還可以例如在光學(xué)測量值的過程中發(fā)現(xiàn)潤濕突變的開始時開始，例 如通過觀察光學(xué)測量值隨時間的急劇變化，其在此之前可以是近似恒定的。例如，潤濕突變 的這種開始還可以通過比較光學(xué)測量值與閾值來確定。當(dāng)光學(xué)測量隨時間的變化首次超過 該閾值時，因此可以得出結(jié)論潤濕突變已開始，并且對應(yīng)的時間點例如可以選作第一時間 段的開始時間點。
[0061] 例如，潤濕突變的終止可以用作第一時間段的終止。光學(xué)測量值例如反射率的時 間過程通常顯示在潤濕突變的終止處的彎曲處，其例如可以在時間過程的第一導(dǎo)數(shù)的不連 續(xù)性中被識別出來。這種彎曲處可以由這一事實來解釋，即在潤濕突變過程中，光學(xué)測量值 主要受用血液或血液成分潤濕測試試劑所影響。隨后，光學(xué)測量值然后受檢測反應(yīng)的過程 和由此引起的測試試劑的至少一種光學(xué)可檢測的特性的變化的影響。上述彎曲點通常在兩 個區(qū)域之間的轉(zhuǎn)變處形成。因此，再次例如通過比較光學(xué)測量值和/或光學(xué)測量值的時間 過程的導(dǎo)數(shù)可以確定彎曲處的時間點，并且例如選擇它作為第一時間段的終止時間點。同 時，彎曲處發(fā)生的時間點可以選作第二時間段的開始時間點。作為第二時間段的終止時間 點，可以隨后例如選擇時間點，例如根據(jù)上述閾值條件，在所述時間點上光學(xué)測量值的時間 過程不再變化或基本上不再變化，據(jù)此，在預(yù)設(shè)的時間間隔內(nèi)，光學(xué)測量值最多可以僅變化 預(yù)設(shè)的閾值或變化少于預(yù)設(shè)的閾值。
[0062] 因此，尤其是，第一時間段和第二時間段的選擇可以隨后在評價光學(xué)測量值的時 間過程中進(jìn)行，其尤其可以使用至少一個數(shù)據(jù)處理設(shè)備來進(jìn)行。上述方法具體可以容易地 自動化，使得例如在評價光學(xué)測量值的時間過程中，可以自動地設(shè)定第一時間段的開始時 間點為潤濕突變的開始的時間點，設(shè)定潤濕突變的終止為第一時間段的終止時間點和第二 時間段的開始時間點，并且設(shè)定光學(xué)測量值基本上不再變化的時間點為第二時間段的終止 時間點。
[0063] 在已進(jìn)行了光學(xué)測量值的時間過程的劃分后(例如使用數(shù)據(jù)處理設(shè)備)，可以測定 干擾值和分析物濃度，例如根據(jù)一種或多種上述的算法，基于在第一時間段和第二時間段 過程中的時間過程。作為在第一時間段過程中的特征值，可以選擇例如在第一時間段的開 始時間點的光學(xué)測量值與在第一時間段的終止時間點的光學(xué)測量值之間的差異，即例如在 第一時間段過程中光學(xué)測量值的變化。用于測定血液中的干擾值(尤其是血細(xì)胞比容)的特 征值的這一測定可以容易地自動化并因此可以容易地通過數(shù)據(jù)處理設(shè)備來進(jìn)行。作為用于 測定來自光學(xué)測量值的時間過程的第二時間段的分析物濃度的第二特征值的實例，如上所 述，可以使用在具有第二時間段的開始時間點的預(yù)設(shè)定的時間間隔的時間點和/或在光學(xué) 測量值的時間過程基本上不再變化的時間點的光學(xué)測量值。
[0064] 提出的方法可以有利地以多種方式拓展形成。如上所述，第一時間段可以尤其為 光學(xué)測量值的時間過程的起始時間段。該起始時間段可以開始于將血液施加至測試元件和 /或開始于測試單元的接通和/或開始于識別在時間過程中潤濕突變的開始。其他開始時 間點也是可行的。第二時間段特別地在時間上可以在第一時間段后。
[0065] 第一時間段中的光學(xué)測量值的時間過程可以具體包含(如上文多處提及的）光學(xué) 測量值的潤濕突變。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，潤濕突變理解為指由血液或血液成分潤濕測試試 劑或測試試劑的部分所引起的光學(xué)測量值的時間變化。由于檢測反應(yīng)(其導(dǎo)致測試試劑的 至少一種特性的光學(xué)可檢測的變化）原則上僅可以在用血液或血液成分潤濕測試試劑后發(fā) 生，所以在潤濕突變過程中光學(xué)測量值的變化通常不依賴于分析物濃度。潤濕突變通常僅 基于干燥的測試試劑通常具有與用血液或血液成分潤濕的測試試劑（即，"濕潤的"測試試 齊IJ)的光學(xué)測量值不同的值這一事實。由于潤濕通?？梢允芨蓴_值(尤其是血細(xì)胞比容）的 強(qiáng)烈影響，所以如上所述，一般可以至少和/或至少大約地基于潤濕突變來測定干擾值，并 尤其是血細(xì)胞比容值。如上所述，潤濕突變具體可以由于用血液和/或血液成分潤濕測試 試劑(尤其是在光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)完成至顯著程度之前）而引起。
[0066] 如上所闡釋，第一時間段和第二時間段過程中的至少一種光學(xué)測量值及其時間過 程可以尤其在相同波長下測定。通常，光學(xué)測量值可以在至少一個第一波長處測定，其中潤 濕時間點和/或潤濕突變的開始可以從在施加血液至測試元件后（血液到達(dá)測試試劑和/ 或?qū)⑵錆櫇瘢┕鈱W(xué)測量值的劇烈變化來測定。光學(xué)測量值的劇烈變化可以理解為例如指對 應(yīng)于至少一個預(yù)設(shè)的閾值和/或多于一個預(yù)設(shè)的閾值的變化。例如，至少一種光學(xué)測量值 可以直接或處理步驟后與至少一個預(yù)設(shè)的閾值進(jìn)行比較。例如，處理步驟可以包括例如過 濾和/或光滑處理至少一種光學(xué)測量值，例如經(jīng)低通濾波器過濾和/或通過對預(yù)設(shè)的時間 段平均和/或數(shù)據(jù)簡化來光滑處理。以這種方式，例如，在比較至少一種光學(xué)測量值與至少 一種預(yù)設(shè)的閾值中，可以忽略背景噪聲和/或短時假象。例如，如果測試試劑和/或含有測 試試劑的測試區(qū)域的反射率值測定為光學(xué)測量值，則可以預(yù)設(shè)例如反射率中1%-10%的變 化的閾值，諸如7%-8%。因此，例如，如果在第一波長處的反射率的變化高于該閾值，則在本 方法中可以得出結(jié)論測試試劑已用血液潤濕，即確定潤濕時間點，并因此得出結(jié)論潤濕突 變已開始。
[0067] 如上所述，潤濕時間點和因此潤濕突變的開始可以具體以這種方式測定。具體而 言，如上所述，可以將該時間點選為第一時間段的開始時間點。第一時間段和第二時間段可 以時間上至少部分地在潤濕時間點后。在尤其優(yōu)選的實施方案中，第一時間段中的光學(xué)測 量值可以用在至少一種第二波長處的第二時間段測定，其中優(yōu)選第二波長可以與第一波長 相同。
[0068] 尤其是，如上所述，光學(xué)測量值可以是借助于在測試試劑上尤其是在含有測試試 劑的測試區(qū)域的測試區(qū)域表面上的反射率測量和/或散射反射來檢測的測量值。因此，光 學(xué)測量值可以具體包含可以在一個或多個波長處測定的測試試劑的至少一個反射率值。 [0069] 尤其是，為了檢測第一時間段中和第二時間段中的光學(xué)測量值，測試試劑可以分 別使用至少一個探尋光源的至少一束探尋光束來照射。此外，由測試試劑發(fā)射的應(yīng)答光束 中的至少一束可以分別借助于至少一個檢測器來測定。特別地，在第一時間段中，例如，測 試試劑可以用由至少一個第一探尋光源發(fā)射的至少一束第一探尋光束照射，并且由測試試 劑發(fā)射的至少一束第一應(yīng)答光束可以借助于至少一個第一檢測器來檢測。相應(yīng)地，在第二 時間段中，測試試劑可以用由至少一個第二探尋光源發(fā)射的至少一束第二探尋光束照射， 并且由測試試劑發(fā)射的至少一束應(yīng)答光束可以借助于至少一個第二檢測器來檢測。在這種 情況下，第一探尋光源可以與第二探尋光源相同或不同。第一檢測器可以設(shè)置為與第二檢 測器相同或不同。探尋光束和應(yīng)答光束可以分別在第一時間段和/或第二時間段中具有相 同的波長和/或不同的波長。特別是，在第一時間段中的第一探尋光束可以具有與在第一 時間段過程中的第一應(yīng)答光束相同的波長。此外，在第二時間段中，第二探尋光束可以具有 與第二應(yīng)答光束相同的波長。此外，第一探尋光束和第二探尋光束可以具有相同的波長或 不同的波長。此外，第一應(yīng)答光束和第二應(yīng)答光束還可以具有相同的波長或不同的波長。
[0070] 在尤其優(yōu)選的實施方案中，在第一時間段和第二時間段中的探尋光束具有相同的 波長和/或相同的光譜特性。這可以尤其表示在第一時間段和第二時間段過程中的光學(xué) 測量值以相同的一個或多個波長測定。例如，在第一時間段和第二時間段中的探尋光束可 以由相同的光源產(chǎn)生，例如由一個或多個發(fā)光二極管產(chǎn)生。此外，應(yīng)答光束可以在第一時間 段和第二時間段中具有相同的波長和/或相同的光譜特性。術(shù)語光譜特性可以具體理解為 指作為波長或頻率的函數(shù)的應(yīng)答光束的光譜構(gòu)成和/或強(qiáng)度過程，其還可以標(biāo)準(zhǔn)化或其可 以測定為相對強(qiáng)度過程。特別地，盡管在第一時間段和第二時間段中的應(yīng)答光束原則上可 以在它們的強(qiáng)度和/或幅度上不同，但第一時間段和第二時間段中應(yīng)答光束的光譜構(gòu)成和 /或標(biāo)準(zhǔn)化光譜優(yōu)選是相同的或者具有例如不超過20 %且尤其不超過10 %的偏差(例如借 助于相關(guān)函數(shù)來確定)。尤其是，在第一時間段和第二時間段中的至少一種光學(xué)特性的檢測 還可以以相同波長和/或以相同波長范圍進(jìn)行。尤其是，在第一時間段和第二時間段過程 中應(yīng)答光束的檢測可以借助于同一檢測器來進(jìn)行。
[0071] 如上所闡釋，在第一時間段和/或第二時間段中的應(yīng)答光束具體分別通過探尋光 束在測試試劑上的反射和/或散射來形成。然而，其他檢測方法原則上也是可行的，如上所 述，例如熒光測量。
[0072] 在第一時間段和/或第二時間段中的探尋光束具體可以具有選自635 nm、660 nm、 770 nm、815 nm和880 nm的波長。然而，其他波長原則上也可以使用。尤其是，上述波長 可以是指探尋光束的光譜的波長，諸如中心波長和/或峰波長。具體地，窄帶光束例如具有 不超過50 nm、優(yōu)選不超過40 nm、尤其優(yōu)選不超過30 nm、并甚至不超過20或不超過10 nm 的光譜半峰全寬（FWHM)的光束可以用作探尋光束。對于這些探尋光束，可以使用例如來自 具有5-60 nm且尤其10-20 nm的FWHM的光源，尤其是具有上述光譜特性的發(fā)光二極管。 [0073] 提出的方法的進(jìn)一步的方面尤其考慮，其不僅可以測定干擾值，而且通過考慮干 擾值，還可以校正分析物濃度的測定。例如，借助于干擾值(具體為血細(xì)胞比容)，可以測定 至少一種校正，例如校正函數(shù)和/或校正因子和/或校正偏移，其中考慮該校正從第二時間 段中測定校正后的分析物濃度。在這種情況下，校正后的分析物濃度可以在測定實際分析 物濃度之后或同時進(jìn)行測定。特別地，例如，分析物的粗略濃度可以在第二時間段中的光 學(xué)測量值的時間過程中測定，其隨后使用對干擾值測定的校正來校正。然而，可選地或另外 地，在評價第二時間段中可以已考慮該校正。因此，尤其是，通過考慮校正，校正后的分析物 濃度可以直接產(chǎn)生自在第二時間段中光學(xué)測量值的時間過程。例如，這可以通過從在第二 時間段中的光學(xué)測量值的時間過程衍生出"第二"特征值來進(jìn)行，其可以隨后使用已知的或 可測定的關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)換為校正后的分析物濃度，其中將之前測定的干擾值并入關(guān)聯(lián)中。在測定 校正后的分析物濃度中考慮干擾值的其他實施方案和/或上述實施方案的組合也是可行 的。
[0074] 在本上下文中，通常應(yīng)注意術(shù)語"校正"應(yīng)理解為指任何操作，尤其是任何計算操 作，其降低、最小化、或完全消除至少一個干擾值對從在第二時間段過程中的光學(xué)測量值的 時間過程中測定分析物濃度的干擾影響，尤其是以這樣的方式使得根據(jù)本發(fā)明測定分析物 濃度盡管受干擾值不同程度的影響，但仍是可比較的。尤其是，校正可以使得即使在干擾值 的值差別極大的情況下，也可以從在第二時間段過程中的光學(xué)測量值的時間過程中得出基 本上相同的分析物濃度，如果實際的分析物濃度是相同的話。術(shù)語"基本上相同"可以例如 理解為表示以這種方式測定的分析物濃度中的偏差不多于10%，并尤其不多于5%。例如， 校正可以以這樣的方式進(jìn)行，使得在一個且相同的實際分析物濃度下，尤其是在一個且相 同的血糖濃度下，但具有10%的血細(xì)胞比容差異，分析物的校正后的濃度，尤其是校正后的 血糖濃度，彼此偏差不多于10%，并尤其不多于5%。
[0075] 尤其是，校正可以以這樣的方式進(jìn)行使得校正后的分析物濃度對應(yīng)于如果干擾值 在測量的時間點上已處于預(yù)設(shè)的值時將會測量到的理論分析物濃度。例如，干擾值的某一 參考值可以預(yù)設(shè)，并且以這樣的方式進(jìn)行校正，使得將分析物濃度轉(zhuǎn)換為在干擾值的參考 值處的分析物濃度。例如，校正的分析物濃度可以構(gòu)成以43%血細(xì)胞比容的參考值的分析 物濃度。
[0076] 此外，校正可以通常例如以關(guān)聯(lián)的形式和/或表格和/或其他形式存放于例如測 試單元中，優(yōu)選在測試單元的分析設(shè)備中，并且尤其優(yōu)選在測試單元的分析設(shè)備的數(shù)據(jù)存 儲器和/或數(shù)據(jù)處理設(shè)備中。例如，校正可以以一個或多個校正函數(shù)和/或一個或多個校 正因子和/或一個或多個校正偏移的形式存放(其可以是例如之前測定的干擾值的連續(xù)函 數(shù)和/或可以借助于逐點分配于例如表格并尤其是電子表格中而對應(yīng)于測定的干擾值測 定)。例如，校正偏移可以理解為干擾值對分析物濃度和/或?qū)鈱W(xué)測量值的誤差量，諸如 加上的或減少的量。
[0077] 至少一個干擾值的測定可以例如首先基于在第一時間段過程中光學(xué)測量值的時 間過程來進(jìn)行。此后，根據(jù)測定的干擾值，例如根據(jù)測定的血細(xì)胞比容，可以選擇待進(jìn)行的 校正的類型，具體為校正因子和/或校正偏移和/或校正函數(shù)，例如通過選擇分配至表格和 /或列表的相關(guān)干擾值的校正因子和/或校正偏移。此外，例如根據(jù)上述方法，從在第二時 間段過程中的光學(xué)測量值的時間過程中，可以測定粗略的分析物濃度。隨后可以將粗略的 分析物濃度例如使用校正進(jìn)行處理。可行的方法包括將粗略的分析物濃度乘以校正因子和 /或?qū)⒋致缘姆治鑫餄舛燃由匣驕p去校正偏移，使得可以測定校正后的分析物濃度?？蛇x地 或另外地，如上所述，校正可以在評價第二時間段過程中的光學(xué)測量值的時間過程時立即 進(jìn)行。例如，可以首先確定來自第一時間段的干擾值。隨后，例如通過從列表中選擇，可以 選擇關(guān)聯(lián)，借助于所述關(guān)聯(lián)可以從在第二時間段過程中的光學(xué)測量值的時間過程中測定分 析物濃度，其中所述關(guān)聯(lián)已考慮干擾值，使得由該方法獲得的分析物濃度已經(jīng)是校正后的 分析物濃度。在第二時間段過程中，如上所述，可以測定一個或多個反射率值，例如在檢測 反應(yīng)的終止時間點。該至少一個反射率值可以直接（同時考慮血細(xì)胞比容值)轉(zhuǎn)換為校正后 的分析物濃度。
[0078] 如上所述，校正可以例如之前測定和/或是可以測定的并且可以例如存放于測試 單元中。尤其是，經(jīng)驗性或半經(jīng)驗性方法可以用于測定校正。特別地，例如，可以進(jìn)行測量系 列，借助于其可以確定對應(yīng)的校正因子和/或校正偏移和/或其他類型的校正函數(shù)。這一系 列的試驗可以例如以這樣的方式配置使得產(chǎn)生具有相同的實際分析物濃度，例如相同的實 際葡萄糖濃度但不同的血細(xì)胞比容值的血液樣品。各個樣品的各自的血細(xì)胞比容值可以獨 立測定，例如借助于已知的離心方法。如果希望確定其他種類的干擾值的影響，這些干擾值 可以通常借助于獨立的檢測方法相應(yīng)地測定。隨后可以使用各自的測試條來測定分析物濃 度的粗略值，并且測定測量系列的每一干擾值(例如每一血細(xì)胞比容值）的校正因子和/或 校正偏移，以轉(zhuǎn)換粗略的分析物濃度為實際的分析物濃度。這種校準(zhǔn)或計量僅構(gòu)成了以經(jīng) 驗性或半經(jīng)驗性方式測定相應(yīng)的校正的許多經(jīng)驗上的可能性之一。影響干擾值的理論模型 還可以原則上用于測定校正。由這種方法經(jīng)驗性或半經(jīng)驗性測定的校正可以存放于表格和 /或矩陣和/或列表中，例如在測試單元的分析設(shè)備的數(shù)據(jù)存儲器和/或數(shù)據(jù)處理設(shè)備中。 例如，數(shù)據(jù)存儲器可以包括易失性和/或非易失性數(shù)據(jù)存儲器。特別地，數(shù)據(jù)存儲器可以包 括EEPROM?？蛇x地或另外地，除了將校正存放于測試單元的分析設(shè)備的數(shù)據(jù)存儲器和/或 數(shù)據(jù)處理設(shè)備中，一種或多種上述的校正還可以經(jīng)測試單元例如使用至少一種聯(lián)系裝置例 如有線和/或無線聯(lián)系裝置來讀取。一種或多種校正還可以例如存儲于外部單元和/或外 部數(shù)據(jù)存儲器中并轉(zhuǎn)移至測試單元中。例如，至少一個所謂的ROM按鍵可以用作外部數(shù)據(jù) 存儲器，其含有一種或多種以存儲形式的校正，并且可以連接至測試單元的聯(lián)系裝置用于 數(shù)據(jù)傳輸目的?？蛇x地或另外地，一種或多種校正還可以存儲于例如作為外部數(shù)據(jù)存儲器 的RFID芯片上，使得例如至少一種校正可以通過無線電傳輸?shù)綔y試單元。此外，可選地或 另外地，可以使用至少一種數(shù)據(jù)傳輸網(wǎng)絡(luò)來將至少一種校正轉(zhuǎn)移至測試單元，例如有線和/ 或無線數(shù)據(jù)傳輸網(wǎng)絡(luò)，諸如互聯(lián)網(wǎng)和/或無線電訊網(wǎng)。
[0079] 如上所闡釋，校正可以具體包含光學(xué)測量值對干擾值的依賴性，尤其是測試試劑 的反射率值與血細(xì)胞比容值之間的關(guān)聯(lián)。其他實施方案也是可行的。
[0080] 進(jìn)一步可能的實施方案涉及從在第二時間段過程中的光學(xué)測量值的時間過程的 分析物濃度的具體測定。如上所述，至少一個"第二"特征值(尤其是分析物濃度可以從其測 定）可以為此目的衍生自時間過程。特別地，如上所述，可以測定在第二時間段中的光學(xué)測 量值的變化，其中對于測定分析物濃度，使用在還可以稱為終止時間點且檢測反應(yīng)基本上 完成的時間點處的光學(xué)測量值。尤其是，測定光學(xué)測量值且用于測定分析物濃度的時間點 可以以這樣的方式選擇，使得在所述時間點，光學(xué)測量值的時間上的變化低于預(yù)設(shè)的閾值。
[0081] 根據(jù)本發(fā)明的方法的進(jìn)一步的實施方案涉及使用優(yōu)選的測試元件。尤其是，方法 可以以這樣的方式進(jìn)行,使得將血液施加到測試元件上的至少一個施加位點處。該施加位 點可以直接配置在測試試劑上或配置在距測試試劑例如至少I mm、尤其至少2 mm、并例如 3-10 mm的距離處。尤其是，當(dāng)施加位點配置在距測試試劑一定距離處時，血液或血液成分 可以從施加位點轉(zhuǎn)移至測試試劑。為此目的可以提供至少一個轉(zhuǎn)移元件，其可以是測試元 件的一個組件或還可以是與測試元件共同操作的測試單元的一個組件。尤其優(yōu)選轉(zhuǎn)移元件 具有至少一個毛細(xì)管元件，其可以是測試元件的一個組件或可以被配置以借助于毛細(xì)管力 來將血液或血液成分從至少一個施加位點轉(zhuǎn)移至測試試劑，例如包括測試試劑的測試試劑 區(qū)域。
[0082] 此外，可以這樣進(jìn)行方法使得血液或血液成分流經(jīng)在施加位點和測試試劑之間的 路徑上的至少一個分離元件，其中至少一種血液成分可以在分離元件內(nèi)部從血液中分離出 來。該至少一個分離元件可以包括例如至少一種分離層和/或至少一種篩和/或至少一種 織物和/或至少一種非織品。該至少一個分離元件具體還可以是層狀結(jié)構(gòu)的一個組件(其 還可以包含測試試劑)。例如，測試元件可以包括測試試劑區(qū)域，其在層狀結(jié)構(gòu)中包含至少 一個分離元件和至少一個測試試劑層。例如，所述至少一個分離元件可以配置為分離層，其 中在從施加位點至測試試劑層的路徑上的血液和/或血液成分必須首先流經(jīng)至少一個分 離層。此類分離元件通常在關(guān)于測試元件的現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，例如在上述的現(xiàn)有技術(shù) 中。尤其是，分離元件可以包含與測試試劑接觸的至少一個分離層。
[0083] 尤其是，如上所述，可以在施加位點和測試試劑之間提供至少一個毛細(xì)管元件。尤 其是，該毛細(xì)管元件可以包含毛細(xì)管裂口。毛細(xì)管元件可以具體具有至少0.5 _的長度， 并尤其優(yōu)選至少5 mm,諸如5 mm-50 mm的長度和尤其10 mm-20 mm的長度。其他實施方案 也是可行的。
[0084] 尤其是，一個或多個上述的實施方案或下文進(jìn)一步詳述的實施方案中的本發(fā)明的 方法可以完全或部分使用計算機(jī)和/或計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)和/或計算機(jī)程序來進(jìn)行。特別地，本 發(fā)明的進(jìn)一步的方面提出計算機(jī)程序，配置所述程序使得在被安裝入計算機(jī)或處理器或計 算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的工作存儲器中后，可以完全或部分地進(jìn)行本發(fā)明的方法。尤其是，測試試劑的至 少一種光學(xué)測量值的時間過程的檢測可以完全或部分地在計算機(jī)執(zhí)行或計算機(jī)支持的基 礎(chǔ)上進(jìn)行?？蛇x地或另外地，方法步驟(其中血液中的至少一個干擾值從光學(xué)測量值的時間 過程的至少一個第一時間段中測定）可以完全或部分地在計算機(jī)執(zhí)行或計算機(jī)支持的基礎(chǔ) 上進(jìn)行。此外，可選地或另外地，方法步驟(其中分析物濃度從時間過程的至少一個第二時 間段中測定）可以完全或部分地在計算機(jī)執(zhí)行或計算機(jī)支持的基礎(chǔ)上進(jìn)行?？蛇x地或另外 地，上述方法步驟和/或其他方法步驟的組合還可以通過計算機(jī)程序進(jìn)行。
[0085] 尤其是，提出的計算機(jī)程序可以在下文更詳盡描述的設(shè)備的分析設(shè)備上進(jìn)行。因 此，分析設(shè)備可以程序上配置為運行提出的計算機(jī)程序。例如，當(dāng)計算機(jī)程序被安裝到分析 設(shè)備或數(shù)據(jù)處理設(shè)備中時，分析設(shè)備可以包括至少一個用于運行計算機(jī)程序的數(shù)據(jù)處理設(shè) 備。該數(shù)據(jù)處理設(shè)備可以包括例如微處理器。可選地或另外地，除了在分析設(shè)備運行，計算 機(jī)程序還可以完全或部分地在另一種計算機(jī)或計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)上運行。例如，這可以是醫(yī)生的 計算機(jī)和/或患者的計算機(jī)。評價還可以以完全或部分與測量分離的方式進(jìn)行。特別是， 例如，測量數(shù)據(jù)即具體為至少一種光學(xué)測量變的時間過程可以安裝入計算機(jī)，例如安裝入 計算機(jī)的易失性或非易失性存儲器。通過運行提出的計算機(jī)程序，評價可以隨后或同時進(jìn) 行。
[0086] 在進(jìn)一步的方面中，提出數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)，例如易失性或非易失性數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)(其 上存儲有程序結(jié)構(gòu))，并借助于所述數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)，本發(fā)明的方法或其部分可以在程序結(jié)構(gòu) 安裝入計算機(jī)或計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的工作存儲器中后通過計算機(jī)或計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)來進(jìn)行。
[0087] 在進(jìn)一步的方面中，提出計算機(jī)或計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)，將其配置以完全或部分進(jìn)行提出 的方法，例如在一個或多個上述的實施方案或下文進(jìn)一步詳述的實施方案中的上述的方法 步驟。例如，計算機(jī)或計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)可以包括至少一個用于進(jìn)行方法或其部分的微處理器。 [0088] 在本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，如上所述，提出用于測定血液中至少一種分析物的至 少一個濃度的設(shè)備。特別地，如上所述，可以配置該設(shè)備以在一個或多個顯示的變體或下文 中將進(jìn)一步詳細(xì)呈現(xiàn)的變體中進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法。在這種情況下，方法步驟還可以單 獨進(jìn)行。設(shè)備可以因此單獨地執(zhí)行。設(shè)備因此可以包括相應(yīng)的設(shè)備以進(jìn)行所有、幾個或單 獨上述的方法步驟。
[0089] 設(shè)備包括至少一個測試元件，其中所述測試元件包括至少一個測試試劑。配置測 試試劑使得在分析物存在的情況下進(jìn)行至少一種光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)。血液可以施加到 測試元件上。關(guān)于測試元件、測試試劑和施加血液的可能的實施方案，可以參考上文描述。
[0090] 設(shè)備還可以包括至少一個光學(xué)檢測設(shè)備。配置光學(xué)檢測設(shè)備以測定測試試劑的至 少一種光學(xué)測量值的時間過程。光學(xué)檢測設(shè)備通常理解為指這樣的設(shè)備，其在幾個時間點 上，可以連續(xù)地或不連續(xù)地測定至少一種光學(xué)測量值，例如根據(jù)上文描述的至少一種光學(xué) 測量值，并優(yōu)選存儲例如在數(shù)據(jù)存儲器中。為此目的，如下文進(jìn)一步詳細(xì)闡釋的，光學(xué)檢測 設(shè)備包括例如一個或多個用于用至少一束光束照射和/或照明測試試劑和/或用于施加在 測試試劑上的光源。例如，一個或多個光源可以包括至少一個半導(dǎo)體光源，例如至少一個發(fā) 光二極管和/或至少一個激光二極管。此外，光學(xué)檢測設(shè)備可以可選地或另外包括至少一 個用于檢測由測試試劑發(fā)射的至少一束光的檢測器，并優(yōu)選至少一個半導(dǎo)體檢測器，例如 至少一個光電二極管。檢測設(shè)備還可以包括進(jìn)一步的元件，例如至少一個光學(xué)元件，例如至 少一個透鏡和/或至少一個偏轉(zhuǎn)器元件，諸如至少一個反射鏡和/或至少一個棱鏡。此外， 檢測設(shè)備可以包括一個或多個電子元件，例如用于控制和/或評價至少一個任選光源和/ 或至少一個任選檢測器和/或用于存儲和/或處理的至少一個任選檢測器的信號。
[0091] 設(shè)備還可以包括至少一個分析設(shè)備。配置分析設(shè)備以從光學(xué)測量值的時間過程的 至少一個第一時間段中獲得血液中的至少一個干擾值，尤其是血液血細(xì)胞比容。還配置分 析設(shè)備以從時間過程的至少一個第二時間段中檢測分析物的濃度。關(guān)于可用于從第一時 間段中測定干擾值并從第二時間段中測定分析物濃度的方法，可以例如參考上述內(nèi)容或參 考優(yōu)選的示例性實施方案的下文描述。分析設(shè)備可以具體包括一種或多種電子組件，例如 至少一個數(shù)據(jù)處理設(shè)備，諸如微電腦。數(shù)據(jù)處理設(shè)備可以具體程序配置例如以進(jìn)行一個或 多個上述方法步驟。因此數(shù)據(jù)處理設(shè)備可以使用編程代碼來配置以實現(xiàn)一個或多個上述實 施方案中的方法，來從光學(xué)測量值的時間過程的第一時間段中獲得血液中的至少一個干擾 值。此外，數(shù)據(jù)處理設(shè)備可以借助于編程代碼(例如借助于相同的編程代碼）在程序上配制 以從光學(xué)測量值的時間過程的至少一個第二時間段中測定分析物濃度。數(shù)據(jù)處理設(shè)備可以 進(jìn)一步包括至少一個易失性和/或非易失性數(shù)據(jù)存儲器。在該數(shù)據(jù)存儲器中，例如，分析物 濃度可以存儲和/或數(shù)據(jù)庫可以存放于該數(shù)據(jù)存儲器中。此外，例如，用于評價在第一時間 段和/或第二時間段中光學(xué)測量值的時間過程的比較模式和/或比較曲線可以存放于數(shù) 據(jù)存儲器中，例如以進(jìn)行一個或多個上述的模式比較步驟或分析步驟。此外，一種或多種校 正，諸如校正表格可以存儲于數(shù)據(jù)存儲器中以任選依照血液中確定的干擾值例如依照上文 描述進(jìn)行分析物濃度的校正。
[0092] 檢測設(shè)備和/或分析設(shè)備可以具體是設(shè)備的測試單元的組件。特別地，設(shè)備可以 包括測試單元，其可以與至少一個測試元件共同操作，并且優(yōu)選包括檢測設(shè)備和分析設(shè)備。 為了與測試元件結(jié)合操作，測試單元可以例如具有測試元件支架和/或測試元件施加器， 其被配置為將測試元件帶到血液可以施加到測試元件上的施加位置處?？蛇x地或另外地， 施加血液還可以用與測試單元分開的測試元件進(jìn)行?；旌系呐渲靡彩强尚械?，例如這樣的 設(shè)備，其中將測試元件首先連接至測試單元，例如以激活測試單元并任選進(jìn)行一項或多項 空白值測量和/或校準(zhǔn)測量，隨后將測試元件從測試單元中分開以施加血液樣品，并隨后 將具有施加的血液的測試元件再次連接至測試單元。
[0093] 測試單元可以配置為單一測試元件的測試單元，其中例如測試元件各個串聯(lián)連 接，并例如可以手動連接至測試單元，例如，通過將測試元件從外部連續(xù)地插入到測試單元 的測試條支架上?？蛇x地，測試單元還可以配置為多測試元件的測試單元，例如其中測試單 元具有測試元件儲存盒，從中多個測試元件可以連續(xù)地制備，例如一個接一個。根據(jù)測試元 件作為測試條、測試帶、測試拭子、測試板、測試盤的可能的實施方案或其他實施方案，其中 一個或多個測試試劑區(qū)域各自可以任選提供每一測試單元，儲存盒還可以配置例如作為測 試條儲存盒(諸如堆疊式儲存盒)、作為帶盒、板儲存盒、或以其他方式。儲存盒和測試元件 以及測試單元的此類實施方案通常對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。因此，提出的檢測光學(xué) 測量值的時間過程和評價用于測定至少一個干擾值的時間過程的第一時間段和用于測定 分析物濃度的時間過程的第二時間段還可以例如通過相應(yīng)程序修改分析設(shè)備而集成入現(xiàn) 有的測試單元中。
[0094] 如上所示，設(shè)備可以具體配置以進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明提出的一個或多個實施方案的方 法。如所示，這可以具體通過程序修改至少一個分析設(shè)備的至少一個數(shù)據(jù)處理設(shè)備來實現(xiàn)。 [0095] 還如上所討論，檢測設(shè)備可以包括至少一個檢測器和/或至少一個光源。例如，檢 測設(shè)備可以包括用至少一個探尋光束照射測試試劑的至少一個探尋光源。探尋光束通常理 解為指這樣的光束，借助其可以照射測試試劑，并且其適合于從測試試劑引發(fā)任何類型的 應(yīng)答。該應(yīng)答例如可以由探尋光束的反射和/或探尋光束的散射和/或探尋光束的完全或 部分吸收隨后為另一光束的再發(fā)射和/或發(fā)射所組成。探尋光源可以具體包括半導(dǎo)體光 源，例如至少一個發(fā)光二極管，優(yōu)選在紫外和/或可見和/或紅外光譜區(qū)發(fā)射光的發(fā)光二極 管。如上所闡釋，探尋光束的波長可以選自635 nm、660 nm、770 nm、815 nm和880 nm。然 而，原則上，許多種波長都是可行的。
[0096] 此外，檢測設(shè)備優(yōu)選包括至少一個用于檢測由測試試劑發(fā)射的至少一束應(yīng)答光束 的檢測器。應(yīng)答光束通常理解為指從測試試劑，例如包括測試試劑的測試試劑區(qū)域發(fā)射的 對探尋光束應(yīng)答的光束。該發(fā)射可以直接從測試試劑產(chǎn)生，例如通過測試試劑的一個或多 個分子直接發(fā)射例如在熒光和/或磷光范圍的應(yīng)答光束的光子?？蛇x地或另外地，應(yīng)答光 束還可以從測試試劑以這樣的方式產(chǎn)生，使得它僅包括反射的或散射的探尋光束。這種類 型的發(fā)射也包括在術(shù)語"產(chǎn)生/射出"中。尤其是，應(yīng)答光束可以因此包括由測試試劑反射 或漫散射的探尋光束的光。
[0097] 進(jìn)一步可行的實施方案涉及測試元件的實施方案。尤其是，如上所述，測試元件可 以是測試條。在這種情況下，例如，具有單個測試條的設(shè)備和具有幾個測試條的設(shè)備都可以 使用。設(shè)備可以尤其具有至少一個測試條支架，特別是機(jī)械設(shè)備，其配置以支撐測試條。在 這種情況下，測試條支架中的至少一個測試條可以移入施加位置，其中在施加位置中至少 一個測試條的施加位點對于使用者可以用于施加血液。該至少一個測試條可以例如通過使 用者手動從外部(例如從測試單元外部）移入測試條支架和施加位置，特別是通過將測試條 滑入測試條支架的測試條槽中?？蛇x地或另外地，測試條還可以從設(shè)備的測試單元內(nèi)部的 空間和/或從儲存盒(其例如可以是測試單元的組件）移入測試條支架和施加位置。
[0098] 測試條優(yōu)選具有至少一個毛細(xì)管元件，其用于將血液或血液成分從施加位點轉(zhuǎn)移 至測試試劑。例如，毛細(xì)管元件可以具有少于I _的橫截面，并尤其為50 Mm-1000 Mm的 橫截面。毛細(xì)管元件還可以具有有正方形、多邊形或圓形橫截面(例如具有少于1 _并尤 其少于200 Mffl的直徑或等效直徑）的毛細(xì)管槽。可以使用具有正方形橫截面的毛細(xì)管，例 如具有I. 5 mm X 75 Mm的邊長度或甚至更小的尺寸諸如0. 5 mm X 50 Mm。
[0099] 尤其是，用于從血液中分離至少一種血液成分的至少一個分離元件可以配置在毛 細(xì)管元件和測試試劑之間。關(guān)于分離元件可能的實施方案，尤其可以參考上述內(nèi)容。尤其 是，分離元件可以包括至少一個分離層。例如，毛細(xì)管槽可以配置以在分離層的邊緣和/或 表面上開口并轉(zhuǎn)移血液或血液成分至該位點。從該位點，血液或血液成分可隨后滲透分離 層。在滲透分離層后，血液或血液成分(任選在分離一種或多種組分后）可以直接或間接地 轉(zhuǎn)運至包括測試試劑的測試試劑層。特別地，例如，可以選擇層狀結(jié)構(gòu)，其中從毛細(xì)管開始， 首先使用至少一個分離層，隨后為至少一個測試試劑層。分離元件和/或分離層可以例如 不包括檢測試劑，并在這種情況下應(yīng)該優(yōu)選不參與上述檢測反應(yīng)。關(guān)于分離元件和/或分 離層的可能的實施方案，尤其可以參考上述現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)測試條。
[0100] 測試條可以具體以這樣的方式配置使得探尋光束可以射入測試試劑。為此，例如， 測試試劑區(qū)域可以具有分配至檢測設(shè)備并尤其分配至探尋光源的表面。特別地，測試條可 以以這樣的方式配置使得進(jìn)入測試試劑的入射探尋光束可以首先經(jīng)過測試試劑，例如經(jīng)過 至少一個測試試劑層，隨后經(jīng)過分離元件，例如經(jīng)過至少一個分離層，隨后由至少一個反射 表面所反射，再次經(jīng)過分離元件，再次經(jīng)過測試試劑，并最終離開測試條，例如以應(yīng)答光束 的形式。由反射表面的這一反射可以例如是從測試條的載體元件的反射表面的反射。該載 體元件例如可以完全地或部分地從塑料、陶瓷或紙的一種或多種材料制備。層壓品原則上 也是可行的。為了增加表面的反射率，載體元件可以例如還含有一種或多種顏料諸如二氧 化鈦。
[0101] 借助于上述的反射結(jié)構(gòu)，由于單次或甚至多次反射是可行的，所以光在向測試元 件的通路上經(jīng)過測試試劑至少兩次。因此，光被測試試劑影響至少兩次，其可以提高光學(xué)檢 測的靈敏性。然而，由于光還經(jīng)過分離元件多次，使得例如分離的血液成分(其可以積聚于 分離元件上或積聚于其中)還可以影響光多次。因此，光還受例如積聚在分離元件中或積聚 在其上的干擾組分(例如紅血球)增加程度的影響。這依次表示在第一時間段過程中干擾組 分的光學(xué)檢測靈敏度也可能增加。
[0102] 反射表面例如可以直接配置在分離元件上。或者，反射表面還可以配置在距分離 元件的一定距離處。例如，毛細(xì)管元件的區(qū)域可以位于分離元件(例如分離層）和反射表 面之間，使得例如光可以經(jīng)過在分離元件和反射表面之間的毛細(xì)管元件的毛細(xì)管槽的一部 分。
[0103] 進(jìn)一步可行的實施方案涉及測試元件。例如，測試元件尤其是測試條應(yīng)優(yōu)選具有 至少一個從測試元件外部可見的測試元件的區(qū)域。尤其是，光學(xué)檢測設(shè)備可以配置使得檢 測測試試劑區(qū)域中的測試試劑的至少一種光學(xué)特性。以這種方式，測試試劑區(qū)域可以提供 上述表面，經(jīng)其可以用探尋光照射測試試劑，并經(jīng)其應(yīng)答光可以從測試試劑中射出。
[0104] 進(jìn)一步可行的實施方案涉及測試試劑。尤其可以選擇測試試劑以使得至少在短期 內(nèi)對濕度和熱負(fù)荷，尤其是至少60°c、至少80°C、或甚至至少100°C的溫度是足夠穩(wěn)定的。
[0105] 通常，關(guān)于可能的測試試劑，可以參考現(xiàn)有技術(shù)，例如WO 2007/118647、EP 0354441 BUWO 2010/094426 AUWO 2010/094427 A1、J. ffines 等：Diabetes Technology and Therapeutics, Vol. 10，Supplement 1，2008，第 10-26 頁，或A. v. Ketteler等： Fluorescence properties of carba-nicotinamide adenine dinucleotide for glucose sensing, ChemPhysChem 2012， 13， 1302-1306。
[0106] 測試試劑可以尤其含有至少一種酶并優(yōu)選至少一種輔酶，其優(yōu)選共同存儲。所述 酶可以含有例如葡萄糖脫氫酶（GDH)和/或該酶的突變體。例如，W02007/118647描述了基 于使用輔酶PQQ依賴性的GDH突變體（EC 1.1.5. 2)的測試試劑。下文描述的測量主要使 用該測試試劑進(jìn)行。還可以用于本發(fā)明的范圍內(nèi)的PQQ依賴性測試試劑的進(jìn)一步實例描述 于 EP 0354441 Bl。
[0107] 如上所述，熱穩(wěn)定的測試試劑，即在100°C的溫度下，尤其IKTC并尤其優(yōu)選120°C 的溫度下至少一段時間內(nèi)穩(wěn)定的測試試劑，是尤其優(yōu)選的。配置為在上述溫度下至少一段 時間上穩(wěn)定的測試試劑應(yīng)理解為指這樣的測試試劑，其在至少I min的熱應(yīng)激持續(xù)時間下， 并優(yōu)選在至少5min下，顯示出其活性在上述溫度下降低優(yōu)選少于50%，尤其少于30%，并 尤其優(yōu)選少于20%。例如，測試試劑可以暴露于上述溫度至上述持續(xù)時間，例如I min或 5 min，優(yōu)選以載體元件上干燥測試試劑的形式，以測試這些特性。在該熱應(yīng)激之前或之后 測定活性。原則上，活性可以借助于現(xiàn)有技術(shù)已知的任何方法進(jìn)行測定，因為在本定義的 范圍內(nèi)，僅熱應(yīng)激過程中活性的百分比降低是重要的?；钚钥梢跃唧w涉及測試試劑的酶活 性，尤其是干燥測試試劑的酶活性，尤其是在測試條中。例如，這樣的方法是已知的，其中 從測試試劑和/或測試元件中提取酶并隨后例如通過紫外吸收測定活性來測量酶活性。對 此，可以參考例如 H. U. Bergmeyer: Methoden der enzymatischen Analyse (Methods of Enzymatic Analysis), Verlag Chemie,第 2 版，1970,第 417 頁或 Banauch 等：A glucose dehydrogenase for the determination of glucose concentrations in body fluids, Z. Klin. Chem.Klin.Biochem. 1975 Mar; 13(3) :101-7。例如，為了測試穩(wěn)定性和 /或活性降低，測試元件諸如測試條可以用測試試劑制造。測試試劑的酶的酶活性隨后可以 通過常用的方法測量，隨后在升高的溫度下進(jìn)行上述儲存，并隨后通過同一方法測量酶活 性。該過程通常使用測試元件和/或測試試劑的代表性集合來進(jìn)行。
[0108] 作為熱穩(wěn)定性測試試劑的實例，可以參考例如WO 2007/012494 Al和上文引用的 WO 2010/094426 A1、W0 2010/094427 Al 和A. V. Ketteler等：Fluorescence Properties of Carba Nicotinamide Adenine Dinucleotide for Glucose Sensing, ChemPhysChem 2012，13，第1302-1306頁。在這些參考文獻(xiàn)中呈現(xiàn)的測試試劑還可以用于本發(fā)明的范圍 內(nèi)，單獨使用或與一種或多種其他測試試劑組合使用。然而，可選地或另外地，其他測試試 劑也可以使用。
[0109] 如上所述，測試試劑可以特別含有至少一種酶和至少一種輔酶，例如至少一種穩(wěn) 定的輔酶，其共同存儲。使用穩(wěn)定輔酶，特別可以實現(xiàn)在高相對濕度或甚至在液相中并在升 高的溫度下幾周和/或數(shù)月的溫度穩(wěn)定和/或長期穩(wěn)定。這一發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，因為已 知盡管酶在天然輔酶存在的情況下具有數(shù)小時的增加的短期穩(wěn)定性，但它們在長時期中顯 示出差的保質(zhì)期?？紤]與現(xiàn)有技術(shù)不一致的這些發(fā)現(xiàn)，令人驚奇的是在穩(wěn)定輔酶存在的情 況下，酶比在天然輔酶存在的情況下的酶具有出顯著更高的熱穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性，尤其 是當(dāng)穩(wěn)定輔酶具有比天然輔酶更低的與酶的結(jié)合常數(shù)時。
[0110] 酶尤其是由輔酶穩(wěn)定的酶可以尤其是輔酶依賴性酶。合適的酶的實例包括脫氫 酶，其選自葡萄糖脫氫酶（E.C. I. 1. 1.47和/或E.C. 1. 1.5. 2)、乳酸脫氫酶（E.C. I. 1. 1.27， I. 1. 1.28)、蘋果酸脫氫酶（E.C. I. 1. 1.37)、甘油脫氫酶（E.C. I. 1. 1.6)、乙醇脫氫酶 (E. C. I. I. I. 1)、α -羥丁酸脫氫酶、山梨醇脫氫酶、或氨基酸脫氫酶諸如例如L-氨基酸脫 氫酶（E. C. 1. 4. 1. 5)。其他合適的酶是氧化酶，諸如葡萄糖氧化酶（E. C. I. 1. 3. 4)或膽固醇 氧化酶（E. C. I. 1. 3. 6)和/或氨基轉(zhuǎn)移酶諸如例如天冬氨酸或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、5' -核苷 酸酶或肌酸激酶。酶葡萄糖脫氫酶是優(yōu)選的。
[0111] 使用突變體葡萄糖脫氫酶已發(fā)現(xiàn)是尤其優(yōu)選的。在這方面，例如，可以參考上述的 WO 2007/118647。然而，原則上，其他突變體可以可選地或另外使用。
[0112] 如用于本申請的范圍內(nèi)的術(shù)語"突變體"指天然酶的遺傳修飾的變體，其具有相同 的氨基酸數(shù)目但相比于野生型酶，氨基酸序列已被變化，即在至少一個氨基酸上與野生型 酶不同。使用本領(lǐng)域中已知的組合方法，可以進(jìn)行位點特異性或非位點特異性(且優(yōu)選位點 特異性）的一個或多個突變的引入，其中，根據(jù)各種需求和條件，在天然酶的氨基酸序列內(nèi) 發(fā)生至少一個氨基酸交換。在尤其優(yōu)選的實施方案中，突變體具有相對于野生型酶的提高 的熱穩(wěn)定性或水解穩(wěn)定性。
[0113] 突變體葡萄糖脫氫酶原則上可以包含相比于對應(yīng)的野生型葡萄糖脫氫酶在它的 氨基酸序列的任何所需位置中修飾的一個或多個氨基酸。優(yōu)選地，突變體葡萄糖脫氫酶具 有在野生型葡萄糖脫氫酶的氨基酸序列的位點96、170和252的至少一個處的突變，其中具 有位置96和位置170的突變和/或具有位置170和位置252的突變的突變體是尤其優(yōu)選 的。已發(fā)現(xiàn)如果突變體葡萄糖脫氫酶除此之外不具有其他突變則是有利的。
[0114] 在位置96、170和252處的突變原則上可以包含任何所需的氨基酸交換，其產(chǎn)生野 生型酶的穩(wěn)定作用，例如熱穩(wěn)定性或水解穩(wěn)定性的增加。優(yōu)選地，在位置96處的突變包含 谷氨酸向甘氨酸的氨基酸交換，而對于位置170,谷氨酸向精氨酸或賴氨酸的氨基酸交換， 并尤其是谷氨酸向賴氨酸的氨基酸交換是優(yōu)選的。至于位置252處的突變，應(yīng)優(yōu)選包含賴 氨酸向亮氨酸的氨基酸交換。
[0115] 突變體葡萄糖脫氫酶可以通過來自任何所需的生物來源的野生型葡萄糖脫氫酶 的突變來獲得，其中在本發(fā)明的涵義內(nèi)的術(shù)語"生物來源"包含原核生物例如細(xì)菌以及真核 生物例如哺乳動物和其他動物。優(yōu)選地，野生型葡萄糖脫氫酶來自細(xì)菌，并且來自巨大芽 胞桿菌(ifeciBws 枯草芽孢桿菌CfeciBw 1S 或蘇蕓金芽胞桿菌 )并尤其是來自枯草芽孢桿菌的葡萄糖脫氫酶是尤其優(yōu)選的。
[0116] 在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實施方案中，突變體葡萄糖脫氫酶是通過突變來自枯草芽孢 桿菌的野生型葡萄糖脫氫酶獲得的葡萄糖脫氫酶，其具有顯示于SEQ ID NO: I (GlucDH_ E96G_E170K)或 SEQ ID N0:2 (GlucDH_E170K_K252L)中的氨基酸序列。
[0117] 穩(wěn)定輔酶優(yōu)選為相比于天然輔酶化學(xué)修飾的輔酶，其具有相比于天然輔酶更高的 穩(wěn)定性(例如水解穩(wěn)定性)。優(yōu)選地，穩(wěn)定輔酶在關(guān)于水解的測試條件下是穩(wěn)定的。相比于 天然輔酶，穩(wěn)定輔酶可以具有對酶降低的結(jié)合常數(shù)，例如降低2倍或更多的結(jié)合常數(shù)。
[0118] 穩(wěn)定輔酶的優(yōu)選實例是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD/NADH)或煙酰胺腺嘌呤二核 苷酸磷酸（NADP/NADPH)的穩(wěn)定衍生物、或者截短的NAD衍生物(例如沒有AMP部分或具有 非核苷殘基例如疏水殘基)。在本發(fā)明范圍內(nèi)同樣優(yōu)選為穩(wěn)定輔酶的是式（I)的化合物。

【權(quán)利要求】
1. 用于測定血液中至少一種分析物的至少一個濃度的方法，尤其是用于測定血糖濃度 的方法，其中使用測試元件（114)，其中所述測試元件（114)包括至少一個測試試劑（124)， 其中將所述測試試劑（124)配置為在分析物存在的情況下進(jìn)行至少一種光學(xué)可檢測的檢 測反應(yīng)，其中將血液施加到測試元件（114)，其中檢測所述測試試劑（124)的至少一種光學(xué) 測量值的時間過程，其中血液中至少一個干擾值，尤其是干擾組分的濃度，且優(yōu)選血液血細(xì) 胞比容值從所述光學(xué)測量值的時間過程的至少一個第一時間段（158)中獲得，并且其中所 述分析物的濃度從時間過程的至少一個第二時間段（164)中獲得。
2. 前一項權(quán)利要求的方法，其中所述第一時間段（158)為時間過程的起始時間段，并 且其中所述第二時間段（164)在所述第一時間段（158)之后。
3. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在所述第一時間段（158)中的光學(xué)測量值的時 間過程包括光學(xué)測量值的潤濕突變（160)。
4. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述光學(xué)測量值在至少一個第一波長處測定， 并且其中血液到達(dá)并潤濕測試試劑（124)的潤濕時間點從將血液施加到測試元件（114)后 光學(xué)測量值的劇烈變化來獲得。
5. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中對于在所述第一時間段（158)和所述第二時間 段（164)中光學(xué)測量值的檢測，分別由來自至少一個探尋光源（130)的至少一束探尋光束 (132)照射所述測試試劑（124)，并且其中至少一束從測試試劑（124)射出的應(yīng)答光束分別 被至少一個檢測器檢測。
6. 前一項權(quán)利要求的方法，其中所述探尋光束（132)在第一時間段（158)和第二時間 段（164)中具有相同的波長和/或相同的光譜特性。
7. 前兩項權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述應(yīng)答光束（136)在第一時間段（158)和 第二時間段（164)中具有相同的波長和/或相同的光譜特性。
8. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中至少一種校正借助于所述干擾值尤其是血細(xì)胞 比容值確定，并且其中在考慮校正的情況下分析物的校正后濃度從第二時間段（164)中確 定。
9. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中檢測在第二時間段（164)中光學(xué)測量值的變 化，并且其中將在光學(xué)測量值的時間變化低于預(yù)設(shè)的閾值時的時間點上測定的光學(xué)測量值 用于測定所述分析物的濃度。
10. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中將血液施加到測試元件（114)上的至少一個 施加位點（122)上，并且其中將血液或血液成分從施加位點（122)轉(zhuǎn)移至測試試劑（124)。
11. 用于測定血液中至少一種分析物的至少一個濃度的設(shè)備（110)，尤其是用于測定 血糖濃度的設(shè)備，其中所述設(shè)備（110)包括至少一個測試元件（114)，其中所述測試元件 (114)具有至少一個測試試劑（124)，其中將所述測試試劑（124)配置為在分析物存在的情 況下進(jìn)行至少一種光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)，其中可以將血液施加到測試元件（114)，其中所 述設(shè)備（110)具有至少一個光學(xué)檢測設(shè)備（128)，其中將所述光學(xué)檢測設(shè)備（128)配置為檢 測測試試劑（124)的至少一種光學(xué)測量值的時間過程，其中所述設(shè)備（110)進(jìn)一步具有至 少一個分析設(shè)備（138)，其中將所述分析設(shè)備（138)配置為從光學(xué)測量值的時間過程的至 少一個第一時間段（158)中獲得血液中的至少一個干擾值，尤其是血液血細(xì)胞比容值，并 且其中所述分析設(shè)備（138)進(jìn)一步配置為從所述時間過程的至少一個第二時間段（164)中 獲得所述分析物的濃度。
12. 前一項權(quán)利要求的設(shè)備（110)，其中所述測試元件（114)是測試條（116)，其中所 述設(shè)備（110)具有至少一個測試條支架（118)，其中所述測試條支架（118)中的至少一個 測試條（116)可以置于施加位置上，其中在所述施加位置處，使用者可以施加血液至測試 條（116)的至少一個施加位點（122)上，并且其中所述測試條（116)具有至少一個用于轉(zhuǎn) 移來自施加位點的血液或血液成分至測試試劑（124)的毛細(xì)管元件（166)。
13. 前一項權(quán)利要求的設(shè)備（110)，其中將用于從血液中分離至少一種血液成分的至 少一個分離元件（176)配置在毛細(xì)管元件（166)和測試試劑（124)之間。
14. 前述設(shè)備權(quán)利要求中任一項的設(shè)備（110)，其中將光學(xué)檢測設(shè)備（128)配置為在相 同波長下檢測第一時間段（158)和第二時間段（164)中的光學(xué)測量值。
15. 在測試元件（114)上檢測到的光學(xué)測量值的時間過程的潤濕突變（160)，尤其是反 射率值，用于測定血液中的干擾值，尤其是用于測定血細(xì)胞比容值的用途。
【文檔編號】G01N21/84GK104246482SQ201380020601
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月19日
【發(fā)明者】巴爾杜斯 S., 舒拉特 J., 特里克 S. 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司