用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預后的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及對罹患或疑患有腎損傷的受試者進行監測、診斷、預后和確定治療方案的方法和組合物。具體地說，本發明涉及采用設定成檢測腎損傷標記物的一種或多種測定方法，所述腎損傷標記物選自由在腎損傷中作為診斷和預后生物標記物的熱休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa?IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子1受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10組成的組。
【專利說明】用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預后的方法和組合物
[0001]本發明要求2011年8月26日提交的美國臨時專利申請61/528，000，以及2011年8月26日提交的美國臨時專利申請61/528，003的優先權，上述申請據此全文并入，包括所有表格、附圖和權利要求。
【背景技術】
[0002]本發明的技術背景的以下論述僅用于幫助讀者理解本發明且并非認同描述或構成本發明的現有技術。
[0003]腎臟負責從體內排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸堿平衡、調節電解質濃度、控制血容量和調節血壓。因此，腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導致大量的發病及死亡率。腎損傷的詳細論述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第17版，McGraw Hill1New York，第1741-1830頁中，該文獻全文以引用的方式并入。腎病和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下(來自Current MedicalDiagnosis&Treatment2008,第 47 版，McGraw Hill, New York,第 785-815 頁，該文獻全文以引用的方式并入):“急性腎衰竭是腎功能在幾小時至幾天內惡化，導致含氮廢物(如尿素氮)和肌酐滯留在血液中。這些物質的滯留被稱為氮質血癥。慢性腎衰竭(慢性腎病)因腎功能在幾個月至幾年內的異常喪失而引起。”
[0004]急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾急劇(一般在約48小時至I周內檢測出)降低。該過濾能力的喪失導致由腎臟正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮廢物的滯留、排尿量減少，或兩者兼而有之。據報道，ARF的惡化導致約5%需入院治療，4-15%需進行心肺旁路手術，多達30%需進行重癥監護治療。ARF按起因可分為腎前性、腎性或腎后性ARF。腎性疾病可進一步分為腎小球、腎小管、間質和血管異常。ARF的主要原因描述于下表，該表改自Merck Manual,第17版，第222章,其全文以引用的方式并入。
【權利要求】
1.一種評價受試者腎狀態的方法，包括: 對取自受試者的體液樣本進行設定成檢測一種或多種生物標記物的一種或多種測定以提供測定結果，所述一種或多種生物標記物選自由熱休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10組成的組；以及將所述測定結果與所述受試者的腎狀態相關聯。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述相關聯步驟包括將所述測定結果與所述受試者的所述腎狀態的危險分級、診斷、分期、預后、分類和監測中的一種或多種相關聯。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述相關聯步驟包括根據所述測定結果確定所述受試者日后腎狀態的一種或多種變化的可能性。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態的一種或多種變化包括日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述測定結果包括以下的至少2、3、或4種: 熱休克70kDa蛋白I的測定濃度， α -1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物的測定濃度， 溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物的測定濃度，` 72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物的測定濃度， 胰島素樣生長因子I受體的測定濃度， 髓樣分化初級應答蛋白MyD88的測定濃度， 神經細胞黏附分子的測定濃度，以及 腫瘤壞死因子配體超家族成員10的測定濃度。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中復數個測定結果是采用一種將所述復數個測定結果轉化成單復合結果的函數而組合。
7.根據權利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態的一種或多種變化包括與所述受試者罹患的腎損傷相關的臨床結果。
8.根據權利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態的一種或多種變化的可能性是在從獲取受試者體液樣本之時起差不多30天內可能發生所關注的事件。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述日后腎狀態的一種或多種變化的可能性是在差不多一段時間內發生所關注的事件，所述時間段選自由21天、14天、7天、5天、96小時、72小時、48小時、36小時、24小時以及12小時組成的組。
10.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中根據所述受試者預先存在的腎前性、腎性或腎后性ARF的一種或多種已知的危險因素選擇所述受試者進行腎狀態評價。
11.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中根據充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中一種或多種的現有診斷，或根據正在經歷或經歷過大血管手術、冠狀動脈搭橋或其它心臟手術，或根據接觸NSAID、環孢菌素、他克莫司、氨基糖苷類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑或鏈脲佐菌素選擇所述受試者進行腎狀態評價。
12.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關聯步驟包括根據測定結果確定所述受試者存在或不存在腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中一種或多種的診斷。
13.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關聯步驟包括根據測定結果確定罹患腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF的受試者的腎功能是否改善或惡化。
14.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎功能損傷的方法。
15.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎功能衰弱的方法。
16.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在急性腎衰竭的方法。
17.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎替代療法需求的方法。
18.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎移植需求的方法。
19.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎功能損傷的危險的方法。
20.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎功能衰弱的危險的方法。
21.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在急性腎衰竭的危險的方法。
22.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎替代療法需求的危險的方法。
23.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎移植需求的危險的方法。
24.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述日后腎狀態的一種或多種變化包括在獲取所述體液樣本之時起72小時內的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善以及日后急性腎衰竭(ARF)中一種或多種。
25.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述日后腎狀態的一種或多種變化包括在獲取所述體液樣本之時起48小時內的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善以及日后急性腎衰竭(ARF)中一種或多種。
26.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述日后腎狀態的一種或多種變化包括在獲取所述體液樣本之時起24小時內的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善以及日后急性腎衰竭(ARF)中一種或多種。
27.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R0
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段R、I或F的可能性。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
30.根據權利要求28所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
31.根據權利要求27所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
33.根據權利要求27所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
35.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0、R或I，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
36.根據權利要求35所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段I，以及所述相關聯步驟包括確定所述受試者在72小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
37.根據權利要求28所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段R、I或F的可能性。
38.根據權利要求29所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段I或F`的可能性。
39.根據權利要求30所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
40.根據權利要求31所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
41.根據權利要求32所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
42.根據權利要求33所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
43.根據權利要求34所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
44.根據權利要求35所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
45.根據權利要求36所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在48小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
46.根據權利要求28所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段R、I或F的可能性。
47.根據權利要求29所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
48.根據權利要求30所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
49.根據權利要求31所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
50.根據權利要求32所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
51.根據權利要求33所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段I或F的可能性。
52.根據權利要求34所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
53.根據權利要求35所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
54.根據權利要求36所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定所述受試者在24小時內將達到RIFLE階段F的可能性。
55.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者未處于急性腎衰竭。
56.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的1.5倍或更高。
57.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的6小時內具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
58.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線 值0.3mg/dL或更高。
59.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的1.5倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的6小時內具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值0.3mg/dL或更高。
60.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的1.5倍或更高。
61.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的6小時內具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
62.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的1.5倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的12小時內具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值0.3mg/dL或更高。
63.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:所述受試者在72小時內(i)血清肌酐高出1.5倍或更高，(ii)在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
64.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:所述受試者在48小時內(i)血清肌酐高出1.5倍或更高，(ii)在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
65.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:所述受試者在24小時內(i)血清肌酐高出1.5倍或更高，(ii)在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
66.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在72小時內所述受試者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
67.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在72小時內所述受試者在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
68.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在72小時內所述受試者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
69.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在48小時內所述受試者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
70.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在48小時內所述受試者在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
71.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在48小時內所述受試者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
72.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在24小時內所述受試者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
73.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在24小時內所述受試者在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
74.根據權利要求63所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在24小時內所述受試者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
75.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的2倍或更高。
76.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的12小時內具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
77.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的2倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的2小時內具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值0.3mg/dL或更高。
78.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的3倍或更高。
79.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的24小時內具有至少0.3ml/kg/hr的排尿量，或在獲取所述體液樣本前的12小時內無尿。
80.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的3倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的24小時內具有至少0.3ml/kg/hr的排尿量,或在獲取所述體液樣本前的12小時內無尿，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值0.3mg/dL或更高。
81.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:在72小時內所述受試者(i)血清肌酐高出2倍或更高，(ii)在12小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
82.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:在48小時內所述受試者(i)血清肌酐高出2倍或更高，(ii)在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
83.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:在24小時內所述受試者(i)血清肌酐高出2倍或更高，或(ii)在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
84.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在72小時內所述受試者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
85.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在72小時內所述受試者在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
86.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在48小時內所述受試者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
87.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在48小時內所述受試者在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
88.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在24小時內所述受試者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
89.根據權利要求81所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在24小時內所述受試者在6小時內具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
90.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:在72小時內所述`受試者⑴血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小時內具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內無尿的可能性。
91.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:在48小時內所述受試者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小時內具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內無尿的可能性。
92.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定以下一種或多種:在24小時內所述受試者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小時內具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內無尿的可能性。
93.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在72小時內所述受試者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
94.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在72小時內所述受試者在24小時內具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內無尿的可能性。
95.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在48小時內所述受試者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
96.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在48小時內所述受試者在24小時內具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內無尿的可能性。
97.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在24小時內所述受試者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
98.根據權利要求90所述的方法，其中所述相關聯步驟包括確定在24小時內所述受試者在24小時內具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內無尿的可能性。
99.根據權利要求1至98中任一項所述的方法，其中所述體液樣本是尿樣本。
100.根據權利要求1至99中任一項所述的方法，其中所述方法包括進行測定，所述測定檢測熱休克70kDa蛋白1、α -1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10中一種、兩種或三種、或更多種。
101.用來評價腎損傷而對選自由以下組成的組的一種或多種生物標記物的測定:熱休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10。
102.用來評價急性腎損傷而對選自由以下組成的組的一種或多種生物標記物的測定:熱休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10。
103.—種試劑盒，包括: 進行一種或多種測定的試劑，所述測定設定成檢測選自由以下組成的組的一種或多種腎損傷標記物:熱休克70kDa蛋白1、α _1_抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10。
104.根據權利要求`103所述的試劑盒，其中所述試劑包括一種或多種結合試劑，每種結合試劑特異性結合所述腎損傷標記物中的一種。
105.根據權利要求104所述的試劑盒，其中所述復數種結合試劑包含在單個測定裝置中。
106.根據權利要求103所述的試劑盒，其中所述測定中至少一種設定成夾心結合測定。
107.根據權利要求103所述的試劑盒，其中所述測定中至少一種設定成競爭結合測定。
108.根據權利要求103至107中任一項所述的試劑盒，其中所述一種或多種測定包括檢測熱休克70kDa蛋白1、α -1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10中的一種、兩種或三種、或更多種的測定。
109.一種評價體液樣本中生物標記物濃度的方法，其包括: 從根據受試者有日后或當前患急性腎損傷危險的確定情況所選擇的待評價的受試者獲得尿樣；以及 進行設定成檢測多種生物標記物的多種分析物結合測定，所述生物標記物中一種或多種選自由熱休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10組成的組，進行方式是通過將獲自所述受試者的所述尿樣引入測定儀器中，所述測定儀器(i)使特定地結合以檢測多種生物標記物的多種試劑與所述尿樣接觸，以及(ii)產生一種或多種表示所測定的每種生物標記物與所述多種試劑中各自特定的結合試劑的結合的測定結果。
110.根據權利要求109所述的方法，其中根據受試者需要危險分層、診斷、分期、預后、分類或監測受試者腎狀態的確定情況選擇待評價的受試者。
111.根據權利要求109所述的方法，其中根據受試者有日后患急性腎損傷危險的確定情況選擇待評價的受試者。
112.根據權利要求111所述的方法，其中根據受試者有日后患腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭(ARF)危險的確定情況選擇待評價的受試者。
113.根據權利要求111所述的方法，其中根據受試者在從所述受試者獲取尿樣的30天內有日后患急性腎損傷危險的確定情況選擇待評價的受試者。
114.根據權利要求113所述的方法，其中根據受試者在選自由21天、14天、7天、5天、96小時、72小時、48小時、36小時、24小時、以及12小時組成的組的一段時間內有日后患急性腎損傷危險的確定情況選擇待評價的受試者。
115.根據權利要求109所述的方法，其中根據受試者預先存在的腎前性、腎性、或腎后性ARF的一種或多種已知危險因素選擇受試者。
116.根據權利要求109所述的方法，其中根據充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病 、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱、或ARF的現有診斷，或根據正在經歷或經歷過大血管手術、冠狀動脈搭橋或其它心臟手術，或根據接觸NSAID、環孢菌素、他克莫司、氨基糖甙類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑、或鏈脲佐菌素選擇待評價的受試者。
117.根據權利要求109所述的方法，其中所述多種測定是免疫測定，其進行方式是通過(i)將所述尿樣引入包括多種抗體的測定裝置，所述抗體中至少一種結合所測定的每種生物標記物，以及(ii)產生表示每種生物標記物與其各自抗體的結合的測定結果。
118.根據權利要求109所述的方法，其中根據受試者在獲取尿樣的72小時內有選自由日后腎功能損傷、日后腎功能衰減、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭(ARF)組成的組的腎狀態的一種或多種日后變化危險的確定情況選擇待評價的受試者。
119.根據權利要求109所述的方法，其中根據受試者在獲取尿樣的48小時內有選自由日后腎功能損傷、日后腎功能衰減、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭(ARF)組成的組的腎狀態的一種或多種日后變化危險的確定情況選擇待評價的受試者。
120.根據權利要求109所述的方法，其中根據受試者在獲取尿樣的24小時內的選自由日后腎功能損傷、日后腎功能衰減、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭(ARF)組成的組的腎狀態的一種或多種日后變化的風險的確定情況選擇待評價的受試者。
121.根據權利要求109所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R。
122.根據權利要求109所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0、R、或I。
123.根據權利要求109所述的方法，其中至少一種測定結果是熱休克70kDa蛋白1、α -1 -抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10的測定濃度。
124.—種評價生物標記物濃度的系統，其包括: 多種試劑，其特定地結合以檢測多種生物標記物，所述生物標記物中一種或多種選自由熱休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10組成的組； 測定儀器，將其設定成接收尿樣并使所述多種試劑與所述尿樣接觸并產生表示所測定的每種生物標記物與所述多種試劑中各自特定的結合試劑的結合的一種或多種測定結果。
125.根據權利要求124所述的系統，其中所述試劑包括多種抗體，其中至少一種結合所測定的每種生物標記物。
126.根據權利要求125所述的系統，其中測定儀器包括測定裝置和測定裝置讀取器，其中將所述多種抗體固定在所述測定裝置的多個預確定位置，其中將所述測定裝置設定成接收所述尿樣以使所述尿樣與所述多處預確定位置接觸，并且其中所述測定裝置讀取器查詢所述多處預確定位置以產生測定結果。
127.根據權利要求126所述的系統，其中所述多種試劑包括用于進行選自由熱休克70kDa蛋白1、α- 1-抗胰蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶絡合物、溶基質蛋白酶-1:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、72kDa IV型膠原酶:金屬蛋白酶抑制劑2絡合物、胰島素樣生長因子I受體、髓樣分化初級應答蛋白MyD88、神經細胞黏附分子、以及腫瘤壞死因子配體超家族成員10組成的組的至少一種測定的試劑。
【文檔編號】G01N33/53GK103874923SQ201280049909
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年8月24日 優先權日:2011年8月26日
【發明者】J·安德伯格, J·格雷, P·麥克弗森, K·中村, J·P·坎普夫 申請人:阿斯圖特醫藥公司
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