国产自产21区,亚洲97,免费毛片网,国产啪视频,青青青国产在线观看,国产毛片一区二区三区精品

專利名稱：：與ⅱ型糖尿病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(snp)的制作方法與II型糖尿病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)糖尿病_碳水化合物利用減少并且脂類和蛋白質(zhì)利用增加的代謝疾病-是由胰島素完全或相對(duì)缺乏引起的。在許多嚴(yán)重的情況中，糖尿病的特征是慢性高血糖癥、糖尿、水和電解質(zhì)喪失、酮癥酸中毒和昏迷。長(zhǎng)期并發(fā)癥包括神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病變、腎病、大血管和小血管的全面的變性改變以財(cái)感染增加的易感性。糖尿病最普遍的形式是2型，即非胰島素依賴性糖尿病，其特征為因胰島素分泌受損和靶組織對(duì)胰島素的抵抗所產(chǎn)生的高血糖癥。遺傳和環(huán)境因素都促成了此疾病。例如，肥胖癥在疾病發(fā)展中起到主要作用。2型糖尿病通常是逐漸發(fā)作糖尿病的溫和形式。2型糖尿病所涉健康問(wèn)題是巨大的。1995年中，世界范圍內(nèi)有1.35億成人患糖尿病。據(jù)估計(jì)在2025年將有接近3億人患有糖尿病(KingH.，等人，DiabetesCare,21(9):1414-1431(1998》。已經(jīng)表明，2型糖尿病具有強(qiáng)的家族性傳遞40%的患2型糖尿病的單卵雙生對(duì)也有一個(gè)或幾個(gè)一級(jí)親屬患有此疾病。Barnett等人20Diabetologia87-93(1981)。在Pima印第安人中，對(duì)于雙親之一患糖尿病的兒童，患糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)增加了2倍，而當(dāng)雙親都患有糖尿病時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)增加了6倍。Knowler，W.C，等人GeneticSusceptibilitytoEnvironmentalFactors。AChallengeforPublicIntervention67-74(Almquist&WikseleInternational:Stockholm,1988)。觀察到一致患有2型糖尿病的單卵雙生雙胞胎超過(guò)了卯％，相比而言，一致患有I型糖尿病的單卵雙生雙胞胎為大約50%。Barnett,A.H.，等人20(2)Diabetologia87-93(1981)。口服葡糖耐量測(cè)試表明，雙胞胎一方為2型糖尿病患者的非糖尿病的另一方具有減少的胰島素分泌和減少的葡糖耐量。Barnett，A.H.，等人282Brit.Med.J.1656-1658(1981)。疾病的廣泛流行和感染群體的增加表明，需要限定參與2型糖尿病的遺傳因素和精確限定相關(guān)危險(xiǎn)因素。同樣需要鑒定2型糖尿病M傾向的診斷測(cè)定法以及預(yù)防和治療疾病的治療劑。在本文中，將在群體(天然群體或合成群體，例如合成分子文庫(kù))中其上可能存在多于一種序列的核酸序列稱作"多態(tài)位點(diǎn)"。多態(tài)位點(diǎn)可以允許序列基于取代、插入或缺失而存在差異。此類取代、插入或缺失可導(dǎo)致移碼、產(chǎn)生過(guò)早終止密碼子、多核苷酸所編碼的一個(gè)或多個(gè)氨基酸的缺失或添加、改變剪接位點(diǎn)，以及影響mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)或穩(wěn)定性。當(dāng)多肽位點(diǎn)長(zhǎng)度為單獨(dú)一個(gè)核苷酸時(shí)，將位點(diǎn)稱作單核苷酸多態(tài)性("SNP")。SNP是造成疾病易感性和藥物反應(yīng)差異的最普遍的遺傳變異形式。SNP可以直接促成許多表型終點(diǎn)如患者間的疾病危險(xiǎn)或藥物反應(yīng)差異，或者更普遍地作為所述表型終點(diǎn)的標(biāo)記。對(duì)這些遺傳因素的鑒定可以產(chǎn)生用來(lái)鑒定具有t艮某些疾病傾向的個(gè)體的診斷方法、試劑和試劑盒。本發(fā)明涉及鑒定使個(gè)體偏向于糖尿病的遺傳因素，集中于鑒定候選基因并且特別是具有可用于診斷和治療介入的單核苷酸多態(tài)性("SNP")的基因核酸片段。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含位于選自序列標(biāo)識(shí)號(hào)("SEQ.ID.NO.")l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP的分離多核苷酸，以及栽體、重組宿主細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和包含此類多核苷酸的組合物。本發(fā)明還提供了通過(guò)檢測(cè)一種或多種2型糖尿本發(fā)明提供了通過(guò)檢測(cè)一種或多種2型糖尿病相關(guān)單元型來(lái)診斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病的易感性的方法。試劑的藥物組合物。圖1A-1F(總稱為"圖1")顯示了SEQ.ID.NO.:l-92,以及在每個(gè)序列中以括號(hào)指示的SNP。在另一列中顯示了與2型糖尿病相關(guān)的每個(gè)SNP的等位基因。圖2A-2KK(本文中總稱為"圖2")顯示了2型糖尿病相關(guān)單元型。圖3A-3B(本文中總稱為"閨3")顯示了根據(jù)等位基因卡方相關(guān)性檢驗(yàn)對(duì)于圖1中每個(gè)SNP所鑒定的每個(gè)危險(xiǎn)等位基因與2型糖尿病相關(guān)性如何(顯著性p《0.05)。圖4顯示了根據(jù)基因型卡方相關(guān)性檢驗(yàn)對(duì)于圖1中每個(gè)SNP所鑒定的每個(gè)危險(xiǎn)等位基因與2型糖尿病相關(guān)性如何(顯著性p<0.05)。圖5顯示了根據(jù)對(duì)于隱形作用的卡方相關(guān)性檢驗(yàn)對(duì)于圖1中每個(gè)SNP所鑒定的每個(gè)危險(xiǎn)等位基因與2型糖尿病相關(guān)如何(顯著性p<0.05)。圖6A-6B(本文中總稱為"圖6")提供了使用等位基因相關(guān)性、基因型相關(guān)性和/或隱性作用的卡方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病相關(guān)SNP的總結(jié)。單核苷酸多態(tài)性人基因組中最頻繁的DNA序列變異一一在廣泛的生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具有越來(lái)越多的重要性。將SNP用來(lái)探索人類群體的進(jìn)化歷史和分析法醫(yī)樣品。SNP還在遺傳分析中起到主要作用。另外，藥物遺傳學(xué)利用這些DNA變異來(lái)闡明作為不同藥物療效或不利事件基礎(chǔ)的遺傳因素。最終，希望SNP幫助鑒別參與復(fù)雜疾病的基因。本發(fā)明涉及鑒定明確鑒別的與2型糖尿病表型相關(guān)的具體基因座和單核苷酸多態(tài)性(SNP)。因此，可以在疾病癥狀存在前對(duì)此類個(gè)體加以干預(yù)，例如飲食改變、鍛煉和/或藥物治療。對(duì)涉及2型糖尿病基因座的基因的鑒定可以更好地了解疾病過(guò)程，反過(guò)來(lái)其可以改進(jìn)診斷和治療。分析了被認(rèn)為涉及2型糖尿病的基因來(lái)鑒定SNP。隨后在糖尿病人和相匹配對(duì)照中對(duì)包含SNP的核酸序列進(jìn)行基因分型。之后在對(duì)照和糖尿病群體分析中開(kāi)展統(tǒng)計(jì)學(xué)分析來(lái)發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病的相關(guān)性。在分析了186個(gè)基因中的1，769個(gè)SNP后，發(fā)現(xiàn)某些SNP與2型糖尿病統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)(p<0.05).術(shù)語(yǔ)"SNP"是指基因組中特定位置上的在個(gè)體群體間可變的單核苷酸多態(tài)性。如本文所^使用，可以通過(guò)其名稱或通過(guò)特定序列中的位置來(lái)確定SNP。在圖1的SEQ.ID.NO.中標(biāo)識(shí)的SNP以括號(hào)指示。例如圖1的SEQ.ID.NO.:l中的SNP"[G/A]"是指序列中的該位置上核苷酸^(或等位基因)可以是鳥(niǎo)嘌呤或腺嘌呤。圖1中與2型糖尿病相關(guān)的等位基因(例如SEQ.ID.NO.:l中的鳥(niǎo)嘌呤)指示在另一列中。對(duì)于圖1中的每個(gè)SEQ.ID.NO.，與SNP側(cè)翼相接的核苷酸是用來(lái)鑒別基因組中SNP位置的側(cè)翼序列。如本文所使用，本發(fā)明SEQ.ID.NO.公開(kāi)的核苷酸序列包括所述核苷酸序列的互補(bǔ)序列。另外，如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"SNP"包括一組等位基因中的任何等位基因。術(shù)語(yǔ)"等位基因"是指定義了SNP的一組核苷酸中的具體核苷酸。術(shù)語(yǔ)"次要等位基因"是指在個(gè)體群體中比主要等位基因發(fā)生頻率少的SNP的等位基因。術(shù)語(yǔ)"主要等位基因"是指在個(gè)體群體中比次要等位基因發(fā)生頻率多的SNP的等位基因。術(shù)語(yǔ)"危險(xiǎn)等位基因"是指與2型糖尿病相關(guān)的等位基因。圖l和圖3-5顯示了多個(gè)本發(fā)明的危險(xiǎn)基因。術(shù)語(yǔ)"單元型"是指來(lái)自兩個(gè)或多個(gè)SNP的特定等位基因的組合。術(shù)語(yǔ)"危險(xiǎn)單元型"是指與2型糖尿病相關(guān)的單元型。圖2顯示了多個(gè)本發(fā)明的危險(xiǎn)單元型。術(shù)語(yǔ)"多核苷酸"是指任何長(zhǎng)度的核苷酸聚合形式。多核苷酸可以包含脫氧核糖核苦酸、核糖核苷酸和/或其類似物。多核苷酸可以具有^f壬何三維結(jié)構(gòu)，包括單鏈、雙鏈和三股螺旋分子結(jié)構(gòu)，并且可以行使任何已知的或未知的功能。下列是多核苷酸非限制性實(shí)施方案基因或基因片段、外顯子、內(nèi)含子、mRNA、tRNA、rRNA、短干擾核酸分子(siRNA)、核酶、cDNA、重組多核苷酸、支鏈多核苷酸、質(zhì)粒、栽體、任何序列分離的DNA、任何序列分離的RNA、核酸探針和引物.多核苷酸還可以包括修飾的核酸分子如甲基化核酸分子和核酸分子類似物。"基本分離的"或"分離的"多核苷^A基本上無(wú)其天然結(jié)合序列的多核苷酸。"基本上無(wú)"意思是至少50%、至少70%,至少80%或至少90%無(wú)其天然結(jié)合材料。"分離的多核苷酸"還包括重組多核苷酸，其由于來(lái)源或操作(l)不與其天然結(jié)合的所有或部分多核苷酸結(jié)合，(2)連接至除其天然連接多核苷酸以外的多核苷酸上，或(3)不天然存在。術(shù)語(yǔ)"嚴(yán)M件雜交"意圖描述這樣的雜交和洗滌條件，即在該M下彼此至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%同一性的核苷酸序列通常仍然彼此雜交。此類嚴(yán)*件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且可以在CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&Sons,N.Y(1989)，6.3.1-6.3.6中找到。嚴(yán)格雜交條件的非限制性實(shí)例是在6x氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中于大約45'C雜交，隨后通過(guò)在0.2xSSC、0.1%SDS中于50-65C洗滌一次或多次。術(shù)語(yǔ)"載體"是指攜帶所插入DNA并且在宿主細(xì)胞中延續(xù)的DNA分子。載體也稱為克隆載體、克隆媒介物或媒介物。術(shù)語(yǔ)"載體"包括主要行使將核酸分子插入至細(xì)胞中的功能的載體、主要行使核酸復(fù)制功能的復(fù)制載體，以及主要行使DNA或RNA轉(zhuǎn)錄和/或翻譯功能的表達(dá)載體。還包括提供一種以上上述功能的載體。"宿主細(xì)胞"包括可以作為或已經(jīng)作為栽體受體或用于摻入核酸分子和/或蛋白質(zhì)的受體的單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)物。宿主細(xì)胞包括單宿主細(xì)胞的子代，并且由于天然、偶然或故意的突變，后代(在形態(tài)或在總DNA互補(bǔ)序列中)可以不必與原始親本完全相同。宿主細(xì)胞包括用本發(fā)明多核苷酸轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。"分離的宿主細(xì)胞"是與其來(lái)源生物物理性分離的細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"、"宿主"和"受試者"在本文中互換使用，是指脊推動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選是人。術(shù)語(yǔ)"轉(zhuǎn)化"、"轉(zhuǎn)染"和"基因轉(zhuǎn)化"在本文中互換使用，是指向宿主細(xì)胞中插入或引入外源多核苷酸，而不管插入方法如何，例如脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法、轉(zhuǎn)導(dǎo)、感染、電穿孔、CaP04沉淀、DEAE-葡聚糖、顆粒轟擊等。外源多核苷酸可以作為不整合栽體(例如質(zhì)粒)維持，或備選地整合至宿主細(xì)胞基因組中。基因轉(zhuǎn)化可以是瞬時(shí)的或穩(wěn)定的。除非另外說(shuō)明，本發(fā)明使用了在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的分子生物學(xué)(包括重組技術(shù))、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和免疫學(xué)的常規(guī)技術(shù)。如本文所使用，任何術(shù)語(yǔ)的單數(shù)形式可以可選地包括復(fù)數(shù)形式，并且反之亦然。本文引用的所有公開(kāi)和參考文獻(xiàn)以其全文引用作為參考，用于任何目的。本發(fā)明提供了包含位于序列中的SNP的分離的多核苷酸，所述序列選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列；其中SNP的特定等位基因(特定核苷酸g)的存在指示著具有M成2型糖尿病的傾向或者另外可以用來(lái)鑒定2型糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，多核苷酸選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列。在另一實(shí)施方案中，多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的至少一部分。本發(fā)明還涉及包含位于序列中的SNP的分離的多核苷酸，所述序列選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列，所述分離的多核苷酸與測(cè)試樣品中存在的核苷酸序列雜交、與之互補(bǔ)或部分互補(bǔ)。在一個(gè)實(shí)施方案中，分離的多核苷酸選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列，所述分離的多核苷酸與測(cè)試樣品中存在的核苷酸序列雜交、與之互補(bǔ)或部分互補(bǔ)。在另一實(shí)施方案中中，分離的多核苷酸包^自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的至少一部分，所述分離的多核苷酸與測(cè)試樣品中存在的核苷酸序列雜交、與之互補(bǔ)或部分互補(bǔ)。本發(fā)明還提供了分離的多核苷酸，其包含選自指示著;Ol成2型糖尿病傾向的在圖2中所鑒定單元型的一種或多種單元型.另外，本發(fā)明的多核苷酸可以4吏用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)和本文提供的序列信息來(lái)分離。使用選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的全部或部分，可以使用標(biāo)準(zhǔn)雜交或克隆技術(shù)來(lái)分離多核苷酸(例如在Sambrook等人，編著，MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2版,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y，l989中描述的)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)PCR擴(kuò)增技術(shù)，可以使用cDNA、mRNA或基因組DNA作為才莫板以及適當(dāng)?shù)墓押塑账嵋飻U(kuò)增多核苷酸。可以將如此擴(kuò)增的多核苷酸克隆至適當(dāng)?shù)妮d體中并且通過(guò)DNA序列分析來(lái)描述特征。另外，對(duì)應(yīng)于全部或部分多核苷酸的寡核苷酸可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)(例如使用自動(dòng)DNA合成儀)來(lái)制備。探針可以包含連接至其上的標(biāo)記基團(tuán)，例如放射性同位素、焚光化合物、酶或酶的輔因子。此類探針可以用作i貪斷測(cè)試試劑盒的一部分，用于鑒定不表達(dá)蛋白質(zhì)的細(xì)胞或組織，例如通過(guò)測(cè)量來(lái)自受試者的細(xì)胞樣品中編碼蛋白質(zhì)的核酸分子水平，例如檢測(cè)mRNA水平或確定編碼蛋白質(zhì)的基因是否已經(jīng)4皮突變或缺失。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了多核苷酸所編碼的多肽，其中多核苷酸包含位于選自SEQ，ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP。在一個(gè)實(shí)施方案中，多肽由多核苷酸編碼，其中多核苷酸選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，多肽由多核苷酸編碼，其中多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的至少一部分。同樣涉及結(jié)合此類多肽的抗體。本發(fā)明還提供了多核苷酸編碼的多肽，其中多核苷酸包M自圖2中鑒定的單元型的單元型。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了這樣的栽體，其包含圖2中所鑒定單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP,其與調(diào)節(jié)序列有效連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列，其與調(diào)節(jié)序列有效連接。在另一實(shí)施方案中，載體包^E^自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的至少一部分，其與調(diào)節(jié)序列有效連接。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了包含此類載體的重組宿主細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了產(chǎn)生多核苷酸所編碼多肽的方法，其中多核苷酸包含圖2中所鑒定單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP，所述方法包括在適合于表達(dá)的條件下培養(yǎng)包含此類多核苷酸的重組宿主細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，多肽通過(guò)在適合于表達(dá)的條件下培養(yǎng)包含多核苷酸的重組宿主細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生，其中多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列。在另一實(shí)施方案中，多肽通過(guò)在適合于表達(dá)的條件下培養(yǎng)包含多核苷酸的重組宿主細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生，其中多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的一部分。本發(fā)明另外涉及包含多核苷酸的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，所述多核苷酸包含圖2中所鑒定單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP。在一個(gè)實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物包含多核苷酸，所述多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列。在另一實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物包含多核苷酸，所述多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的至少一部分。在另外的實(shí)施方案中，涉及包含本發(fā)明多核苷酸、蛋白質(zhì)、抗體、載體和/或宿主細(xì)胞的組合物和試劑盒。本發(fā)明的一項(xiàng)應(yīng)用包括預(yù)測(cè)具有t艮成2型糖尿病高度危險(xiǎn)的群體。定義了對(duì)2型糖尿病有作用的遺傳因素的診斷測(cè)試可以與已知臨床危險(xiǎn)因素一起或單獨(dú)用來(lái)定義個(gè)體相對(duì)于一般群體的危險(xiǎn)性。鑒定有2型糖尿病危險(xiǎn)的那些個(gè)體的方法應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生更佳的預(yù)防和治療方案，包括對(duì)現(xiàn)有臨床危險(xiǎn)因素的更積極的處理。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括診斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法，包括檢測(cè)具體基因或基因區(qū)段的核酸中的多態(tài)性，其中核酸中多態(tài)性的存在指示著對(duì)2型糖尿病的易感性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括診斷個(gè)體2型糖尿病或?qū)?型糖尿病易感性的方法，其包括確定SEQ.ID.NO.l-92中所包含的和在圖1中所顯示的SNP的特定等位基因的存在與否。在本發(fā)明一方面中，方法包括篩選在圖1中顯示的與2型糖尿病相關(guān)的一種危險(xiǎn)等位基因。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了診斷或確定個(gè)體對(duì)2型糖尿病的易感性的方法，或篩選對(duì)2型糖尿病易感的個(gè)體的方法，其包括檢測(cè)與2型糖尿病相關(guān)的SNP危險(xiǎn)等位基因，其中SNP位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:23或SEQIDNO:23的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:32或SEQIDNO:32的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:35或SEQIDNO:35的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:40或SEQIDNO:40的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:41或SEQIDNO:41的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:17或SEQIDNO:17的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:36或SEQIDNO:36的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:74或SEQIDNO:74的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:62或SEQIDNO:62的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:10或SEQIDNO:10的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:ll或SEQIDNO:ll的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:8或SEQIDNO:8的互4卜序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:54或SEQIDNO:54的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:65或SEQIDNO:65的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:9或SEQIDNO:9的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:67或SEQIDNO:67的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:4或SEQIDNO:4的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:91或SEQIDNO:91的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:92或SEQIDNO:92的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:68或SEQIDNO:68的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:69或SEQIDNO:69的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:7或SEQIDNO:7的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:20或SEQIDNO:20的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:16或SEQIDNO:16的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:M或SEQIDNO-SI的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:42或SEQIDNO:42的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:39或SEQIDNO:39的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:53或SEQIDNO:53的互補(bǔ)序列中。在某些實(shí)施方案中，SNP位于SEQIDNO:38或SEQIDNO:38的互補(bǔ)序列中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了檢測(cè)樣品中多核苷酸存在的方法，所述樣品包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP，其中方法包括在適合于雜交的條件下，4吏樣品與包舍逸自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列(或序列的部分)的分離的多核苷酸接觸，并且評(píng)估雜交是否在樣品中的多核苷酸和分離的多核苷酸之間發(fā)生；其中如果雜交發(fā)生，則包含與2型糖尿病相關(guān)(或不相關(guān))的SNP的特定等位基因的某些多核苷酸存在于樣品中。在上述方法的某些實(shí)施方案中，分離的多核苷酸與樣品中存在的多核苷酸完全互補(bǔ)。在上述方法的另一實(shí)施方案中，分離的多核苷酸與樣品中存在的多核苷酸部分互補(bǔ)。在另一實(shí)施方案中，分離的多核苷酸與樣品中存在的多核苷酸至少80%相同并且能夠選擇性雜交至所述多核苷酸上。根據(jù)需要，可以使用本領(lǐng)域已知方法對(duì)存在于樣品中存在的多核苷酸進(jìn)行擴(kuò)增。本發(fā)明另外提供了測(cè)定樣品中第一多核苷酸存在的方法，所述第一多核苷酸與第二多核苷酸的一部分至少部分互補(bǔ)，其中第二多核苷酸包^自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列，所述方法包括a)在適合于雜交的條件下將所述樣品與所述第二多核苷酸接觸，以及，以及b)評(píng)估在所述第一和所述第二多核苷酸之間是否發(fā)生雜交，其中如果雜交發(fā)生，則所述第一多核苷酸存在于所述樣品中。在上文所述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一多核苷酸的存在指示著具有2型糖尿病或M成2型糖尿病的傾向。在所述方法的另一實(shí)施方案中，所述笫二多核苷酸與所述第一多核苷酸序列的一部分完全互補(bǔ)。在另一實(shí)施方案中，所述方法另外包括擴(kuò)增至少部分的所述第一多核苷酸。在另一實(shí)施方案中，所述第二多核苷酸長(zhǎng)度為99個(gè)核苷酸或更少并且是(a)與所述第一多核苷酸中的連續(xù)核苷酸序列有至少80。/。同一性或(b)能夠與所述第一多核苷酸選擇性雜交。本發(fā)明同樣涉及了測(cè)定樣品中多核苷酸所編碼的與2型糖尿病相關(guān)的多肽存在的方法，其中多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的、與2型糖尿病相關(guān)的SNP的等位基因，該方法包括4吏樣品與特異性結(jié)合至所述多肽的抗體接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，在樣品中多核苷酸(包^^自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列)所編碼的與2型糖尿病相關(guān)多肽的存在是通過(guò)使樣品接觸特異性結(jié)合至所述多肽的抗體來(lái)測(cè)定的。在另一實(shí)施方案中，在樣品中多核苷酸(包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列的至少一部分)所編碼的與2型糖尿病相關(guān)的多肽的存在是通過(guò)使樣品接觸特異性結(jié)合至所述多肽的抗體來(lái)測(cè)定的。本發(fā)明還包括用于測(cè)定樣品中第一多核苷酸存在的試劑，所述第一多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP，所述試劑包含第二多核普酸，所述第二多核苷酸含有與第一多核苷酸序列的一部分至少部分互補(bǔ)的連續(xù)核苷酸序列。在所述試劑的一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二多核苷酸與第一多核苷酸的一部分完全互補(bǔ)。本發(fā)明還包括用于測(cè)定樣品中第一多核苷酸存在的試劑盒，所述第一多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP,所述試劑盒在分開(kāi)的容器中包含a)—種或多種標(biāo)記的第二多核苷酸，其包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列；以及b)用于檢測(cè)所述才示i己的試劑。在另一實(shí)施方案中，涉及包含多核苷酸的試劑盒，其可以用來(lái)測(cè)定樣品中包含與2型糖尿病相關(guān)(或不相關(guān))的SNP的等位基因的多核苷酸的存在，所述SNP位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中。還涉及包含用于測(cè)定樣品中與2型糖尿病相關(guān)(或不相關(guān))蛋白質(zhì)存在的抗體的試劑盒，所述蛋白質(zhì)是由包含與2型糖尿病相關(guān)(或不相關(guān))的SNP的等位基因的多核苷酸所編碼的。診斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的其它方法包括確定對(duì)照樣品中多肽的表達(dá)或組成，所述多肽是由包含與2型糖尿病不相關(guān)的SNP的等位基因的多核苷酸所編碼的，并且將其表達(dá)或組成與測(cè)試樣品中多肽的表達(dá)或組成比較，所述測(cè)試樣品中多肽是由同一多核苷酸(只是包含與2型糖尿病相關(guān)的SNP的等位基因)所編碼的，其中與對(duì)照樣品相比，測(cè)試樣品中多g達(dá)或組成變化的存在指示著對(duì)2型糖尿病的易感性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及診斷個(gè)體2型糖尿病或?qū)?型糖尿病易感性的方法，其包括確定個(gè)體中某些單元型的存在與否。在本發(fā)明的一方面中，方法包括篩選在圖2中顯示的危險(xiǎn)單元型之一。因此，本發(fā)明包拾珍斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法，或篩選具有對(duì)2型糖尿病易感性的個(gè)體的方法，包括檢測(cè)選自圖2中所顯示單元型的與2型糖尿病相關(guān)的單元型。單元型的存在與否可以通過(guò)多種方法確定，包括，例如使用來(lái)自個(gè)體的核酸的l^擴(kuò)增、電泳分析、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析和/或序列分析。還包括診斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法，或用于篩選對(duì)2型糖尿病有易感性的個(gè)體的方法，其包括a)從所述個(gè)體得到多核苷酸樣品；以及b)分析多核苷酸樣品中單元型(包含在圖2中顯示的單元型)的存在與否，其中單元型的存在對(duì)應(yīng)于對(duì)2型糖尿病的易感性。在某些實(shí)施方案中，提供了確定或診斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法，其包括檢測(cè)在圖l或2中鑒定的多種SNP。在某些實(shí)施方案中，確定個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法包括檢測(cè)在SEQ.ID.NO.:23、32、35、40、41、17和/或36中所確定的多種SNP。在另一實(shí)施方案中，確定個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法包括檢測(cè)在SEQ.ID.NO.:74、62、10、11、8和/或54中鑒定的多種SNP。在另一實(shí)施方案中，確定個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法包括檢測(cè)在SEQ.ID.NO.:65、9、67、4、91、92、68和/或69中鑒定的多種SNP。在另一實(shí)施方案中，確定個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法包括檢測(cè)在SEQ.ID.NO.:7、20、16、31、42、39、53和/或38中鑒定的多種SNP。在某些實(shí)施方案中，包含圖1中的一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)等位基因的樣品中第一多核苷酸的存在是通過(guò)使樣品接觸與所述第一多核苷酸互補(bǔ)的探針多核苷酸來(lái)測(cè)定的。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:23或SEQIDNO:23的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:32或SEQIDNO:32的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:35或SEQIDNO:35的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:40或SEQIDNO:40的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:41或SEQIDNO:41的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:17或SEQIDNO:17的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:36或SEQIDNO:36的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:74或SEQIDNO:74的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:62或SEQIDNO:62的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:10或SEQIDNO:10的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:11或SEQIDNO:ll的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:8或SEQIDNO:8的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:54或SEQIDNO:54的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:65或SEQIDNO:65的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:9或SEQIDNO:9的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:67或SEQIDNO:67的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:4或SEQIDNO:4的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:91或SEQIDNO:91的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:92或SEQIDNO:92的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:68或SEQIDNO:68的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:69或SEQIDNO:69的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:7或SEQIDNO:7的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:20或SEQIDNO:20的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:16或SEQIDNO:16的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:31或SEQIDNO:31的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:42或SEQIDNO:42的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:39或SEQIDNO:39的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:53或SEQIDNO:53的互補(bǔ)序列。在某些實(shí)施方案中，至少一種SNP位于SEQIDNO:38或SEQIDNO:38的互補(bǔ)序列。在本發(fā)明的某些方法中，涉及2型糖尿病治療劑。2型糖尿病治療劑可以是改變(例如增強(qiáng)或抑制)多肽活性和/或多核苷g達(dá)的試劑，所述多核苷酸包含在圖2中鑒定的單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP。此類試劑包括多核苷酸、多肽、受體、結(jié)合劑、肽模擬物、融合蛋白質(zhì)、前體藥物、抗體、改變多核普酸表達(dá)的試劑、改變本發(fā)明基因或多核苷酸所編碼多肽的活性的試劑、改變本發(fā)明基因或多核苷酸所編碼多肽的轉(zhuǎn)錄后加工的試劑、改變多肽與結(jié)合劑或受體相互作用的試劑、改變本發(fā)明基因或多核苷酸所編碼的剪接變體轉(zhuǎn)錄的試劑，以及核糖體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及包含至少一種如本文描述的2型糖尿病治療劑的藥物組合物。2型糖尿病治療劑可以通過(guò)多種方式改變多肽活性或多核苷酸表達(dá)，如通過(guò)上調(diào)編碼多肽的多核苷酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯，通過(guò)改變多肽的翻譯后加工，通過(guò)改變剪接變體的轉(zhuǎn)錄，或通過(guò)干擾多肽活性(例如通過(guò)結(jié)合至多肽上或通過(guò)結(jié)合至與目標(biāo)多Jlbf目互作用的其它多肽上)，通過(guò)下調(diào)編碼多肽的多核普酸的表達(dá)、轉(zhuǎn)錄或翻譯，或通過(guò)改變目標(biāo)多肽和多肽結(jié)合劑之間的相互作用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及通過(guò)向個(gè)體施用治療有效量的2型糖尿病治療劑來(lái)治療患有2型糖尿病的個(gè)體的方法。在某些實(shí)施方案中，2型糖尿病治療劑是興奮劑，并且在其它實(shí)施方案中，2型糖尿病治療劑是拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明另外涉及2型糖尿病治療劑的用途，其用于制備用于治療2型糖尿病的藥物。本文描述的治療劑可以在組合物中遞送或單獨(dú)遞送。它們可以全身施用，或可以靶向特定的組織。治療劑可以通過(guò)多種方法制備，包括化學(xué)合成；重組產(chǎn)生和體內(nèi)產(chǎn)生(例如轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，見(jiàn)Meade等人的美國(guó)專利號(hào)4,873,316，在本文以其全文引用作為參考)，并且可以使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法分離出來(lái)。另夕卜，還可以使用任何上述治療方法的組合(例如與靶向mRNA的反義治療協(xié)同施用多肽；與靶向第二剪接變體的反義治療協(xié)同施用第一剪接變體)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括使用本領(lǐng)域已知方法監(jiān)測(cè)本發(fā)明治療劑對(duì)治療2型糖尿病的功效。本發(fā)明的另一應(yīng)用是其對(duì)于預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)特定治療劑的反應(yīng)的用途。例如，SNP或單元型可以用作藥物遺傳學(xué)診斷物來(lái)預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)和指導(dǎo)對(duì)特定個(gè)體選擇治療劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定改變多核苷酸(包含與2型糖尿病相關(guān)的SNP的等位基因)的表達(dá)的試劑的方法，其包括(a)使多核苷酸在表達(dá)條件下與待測(cè)試的試劑接觸，其中多核苷酸包含(l)位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的與2型糖尿病相關(guān)的SNP的等位基因，以及(2)有效連接報(bào)C^因的啟動(dòng)子區(qū)域；(b)在試劑存在情況下評(píng)估報(bào)道基因的表達(dá)水平；(c)在試劑不存在情況下評(píng)估報(bào)道基因的表達(dá)水平；以及(d)對(duì)比步驟(b)中的表達(dá)水平與步驟(c)中的表達(dá)水平，差異指示著表達(dá)被試劑改變。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定適合于治療2型糖尿病的試劑的方法，包括(a)使多核苷酸與待測(cè)試的試劑接觸，其中多核苷酸包含在圖2中鑒定的單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP;以及(b)確定所述試劑是否以可用于治療2型糖>^病的方式結(jié)合、改變或影響多核苷酸。在某些實(shí)施方案中，在試劑存在情況下多核苷酸的表達(dá)包括一種或多種剪接變體的表達(dá)，其在類型或量上不同于在試劑不存在情況下一種或多種剪接變體的表達(dá)。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定適合于治療2型糖尿病的試劑的方法，包括(a)使多核苷酸編碼的多肽與待測(cè)試的試劑接觸，其中多核苷酸包含在圖2中鑒定的單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP;以及(b)確定所述試劑是否以可用于治療2型糖尿病的方式結(jié)合、改變或影響多肽。通過(guò)上述方法鑒定的試劑和包含此類試劑的藥物組合物也是所預(yù)期的。在一個(gè)實(shí)施方案中，將包含在圖2中鑒定的單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP的多核苷酸用在"反義"治療中，其中多核苷酸被施用或原位生成，并且特異性雜交至mRNA和/或基因組DNA。特異性雜交至mRNA和/或DNA上的反義多核苷酸抑制該mRNA和/或DNA所編碼的多肽的表達(dá)，例如通過(guò)抑制翻譯和/或轉(zhuǎn)錄。反義多核苷酸的結(jié)合可以通過(guò)常^^對(duì)互補(bǔ)性進(jìn)行，或者例如在結(jié)合至DNA雙鏈體的情形中，是通過(guò)雙螺旋大溝中的特異性相互作用進(jìn)行。例如，反義構(gòu)建體可以作為表達(dá)質(zhì)粒遞送。當(dāng)質(zhì)粒在細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄時(shí)，其產(chǎn)生與編碼多肽的部分mRNA和/或DNA互補(bǔ)的RNA?？蛇x地，反義構(gòu)建體可以是先體外后體內(nèi)生成的并且被引入至細(xì)胞中的多核苷酸探針；隨后其通過(guò)與編碼多肽的mRNA和/或基因組DNA雜交來(lái)抑制表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中，多核苷酸探針是對(duì)內(nèi)源核酸酶(例如外切核酸酶和/或內(nèi)切核酸酶)有抗性的修飾的寡核苷酸，從而使得它們?cè)隗w內(nèi)穩(wěn)定。用作反義寡核苷酸的示例性的核酸分子是DNA的亞磷酰胺酯、硫代磷酸酯和甲基膦酸酯類似物(也見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)5，176，996,5,264,564和5,256,775，所有這些在本文以其全文引用作為參考)。另夕卜，VanderKrol等人(BioTechniques6:958-976(1988》；和Stein等人(CancerRes.48:2659-2668(1988))(在本文以其全文引用作為參考)還描述了構(gòu)建用于反義治療中的寡聚體的常規(guī)方法。至于反義DNA，可以使用來(lái)自翻譯起始位點(diǎn)的寡脫氧核糖核苷酸。為了進(jìn)行反義治療，可以設(shè)計(jì)與編碼多肽的mRNA互補(bǔ)的寡核苷酸。反義寡核苷酸結(jié)合mRNA轉(zhuǎn)錄物并且阻止翻譯。完全的互補(bǔ)性是不需要的，只要寡核苷酸具有足夠的互補(bǔ)性能夠與RNA雜交形成穩(wěn)定的雙鏈體即可。雜交的能力取決于互補(bǔ)性程度和反義寡核苷酸的長(zhǎng)度。通常，雜交寡核苷酸越長(zhǎng)，它們含有的與RNA的M錯(cuò)配越多，并且仍然形成穩(wěn)定雙鏈體(或三鏈體，視具體情況而定)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)方法確定錯(cuò)配可容忍的程度。在反義治療中所用的寡核苷酸可以是DNA、RNA或嵌合混合物或衍生物或其修飾形式。例如，寡核苷酸可以在堿基部分、糖部分或磷酸骨架上修飾，以增強(qiáng)分子、雜交等的穩(wěn)定性。寡核苷酸可以包含其它附加基團(tuán)，如肽(例如用于體內(nèi)靶向宿主細(xì)胞受體)，或促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)細(xì)胞膜的試劑(見(jiàn)，例如Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.ScLUSA86:6553-6556(1989);Lemaitre等人，Proc.Natl.Acad.SciUSA84:648-652(1987);PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO88/09810)或促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障的試劑(見(jiàn)例如PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO89/10134)，或雜交刺激的切割劑(見(jiàn)例如Krol等人，BioTechniques6:958-976(1988))或嵌入劑(見(jiàn)例如Zon，Pharm.Res.5:539-549(1988))。為此目的，寡核苷酸可以與另一分子(例如肽、雜交刺激的交聯(lián)劑、轉(zhuǎn)運(yùn)劑、雜交刺激的切割劑)接合。在某些實(shí)施方案中，將反義分子體內(nèi)遞送至表達(dá)涉及2型糖尿病的多肽的細(xì)胞中。多種方法可以用于將反義DNA或RNA遞送至細(xì)胞中；例如可以將反義分子直接注射至組織位點(diǎn)中，或可以施用設(shè)計(jì)使其靶向所需細(xì)胞的修飾的反義分子(例如連接特異性結(jié)合在靶細(xì)胞表面表達(dá)的受體或抗原的肽或抗體的反義分子)?？蛇x地，利用將反義寡核苷酸置于強(qiáng)啟動(dòng)子(例如polIII或polII)調(diào)控下的重組寡核苷酸構(gòu)建體。使用此類構(gòu)建體轉(zhuǎn)染患者中的耙細(xì)胞導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄足夠量的單鏈RNA，所述單鏈RNA將與內(nèi)源轉(zhuǎn)錄物形成互補(bǔ)^Jjt并且因此阻止mRNA的翻譯，例如，可以將載體體內(nèi)引入，從而其被細(xì)胞攝取并且指導(dǎo)反義RNA的轉(zhuǎn)錄。此類栽體可以仍然是附加型的或染色體整合型的，只要它可以被轉(zhuǎn)錄以產(chǎn)生所需的反義RNA即可?？梢酝ㄟ^(guò)重組DNA^支術(shù)和本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法構(gòu)建此類載體。例如，可以使用質(zhì)粒、黏粒或病毒載體來(lái)制備可以直接引入至組織位點(diǎn)中的重組DNA構(gòu)建體。可選地，可以使用選擇性感染所需組織的病毒栽體，在此情形中，可以通過(guò)另一途徑(例如全身)來(lái)實(shí)現(xiàn)施用。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可以使用小雙鏈干擾RNA(RNA干擾(RNAi))。RNAi是轉(zhuǎn)錄后加工，其中引入雙鏈RNA，并且結(jié)果是通過(guò)耙標(biāo)mRNA被催化降解實(shí)現(xiàn)序列特異性基因沉默。見(jiàn)例如Elbashir，S.M.等人，Nature411:494-498(2001);Lee，N.S.，NatureBiotech.19:500-505(2002);Lee，S-K.等人,NatureMedicine8(7):681-686(2002);它們的完整教導(dǎo)在本文中以其全文引用作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含短干擾核酸("siNA")分子，其包含下調(diào)多核苷酸表達(dá)的雙鏈RNA多核苷酸，所下調(diào)的多核苷酸包含在圖2中鑒定的單元型或位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO,:1-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包含用于RNA干擾(如美國(guó)專利號(hào)US2004/0192626Al，US2004/0203145Al和US2004/0198682Al[所有這些在本文中以其全文引用作為參考中所描述)的多核苷酸、組合物和方法，用以改變包含在選自下列的序列中鑒定的SNP的基因的表達(dá)SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列。通過(guò)使用靶向的同源重組來(lái)滅活或"敲除"基因或其啟動(dòng)子也可以減少基因產(chǎn)物的內(nèi)源表達(dá)。例如，可以使用與內(nèi)源基因(基因的編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū))同源的DNA側(cè)翼的非功能性基因(或完全無(wú)關(guān)的DNA序列)(有或沒(méi)有選擇性標(biāo)記和/或負(fù)選擇標(biāo)記)，來(lái)轉(zhuǎn)染體內(nèi)表達(dá)基因的細(xì)胞。通過(guò)耙向的同源重組的DNA構(gòu)建體插入產(chǎn)生了基因的失活。如上所述，使用適當(dāng)?shù)妮d體，可以將重組DNA構(gòu)建體體內(nèi)直接施用或耙向至所需位點(diǎn)?？蛇x地，可以使用類似的方法增加非改變基因的表達(dá)耙向的同源重組可以用來(lái)插入包含非改變功能性基因或其互補(bǔ)序列或其部分的DNA構(gòu)建體來(lái)代替細(xì)胞中的基因。在另一實(shí)施方案中，靶向同源重組可以用來(lái)插入包含編碼不同于細(xì)胞中多肽的多肽變體的多核苷酸的DNA構(gòu)建體?？蛇x地，基因產(chǎn)物的內(nèi)源表達(dá)可以通過(guò)靼向與調(diào)節(jié)區(qū)(即啟動(dòng)子和/或的三螺旋結(jié)構(gòu)。(總體上見(jiàn)Hdene，C，AnticancerDrugDes.，6(6):569-84(1991);Helene，C，等人，Ann.KY.Acad.Sci.660:27-36(1992);和Maher，L.J.，Bioassays14(12):807-15(1992),所有這些在本文中以其全文引用作為參考)。同樣，本文描述的反義構(gòu)建體可以用于通過(guò)對(duì)抗基因產(chǎn)物的正常生物學(xué)活性的組織操作中，例如組織分化，體內(nèi)和先體外后體內(nèi)組織培養(yǎng)。另外，反義技術(shù)(例如反義分子的顯微注射，或用其轉(zhuǎn)錄物為RNA或核^徑的一種或多種基因的作用。此類技術(shù)可以用在細(xì)胞培養(yǎng)中，但是也可以用在一些轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中。可以將本文描述的本發(fā)明多核苷酸、蛋白質(zhì)和/或治療劑摻入至適合于施用的藥物組合物中。此類組合物一般包含多核苦酸、蛋白質(zhì)和/或治療劑和可藥用載體。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"可藥用栽體"意圖包括適合于藥物施用的任何或所有溶劑、M劑、包被物、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。用于藥物活性成分的此類介質(zhì)和試劑的用途是本領(lǐng)域已知的。除了至今不適合于活性化合物的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑情況，還考慮了在組合物中使用它們。輔助活性化合物也可以加入至此組合物中。配制本發(fā)明藥物組合物使其適合于其所需的施用途徑。施用途徑的實(shí)例包括腸胃外的，例如靜脈內(nèi)的、真皮內(nèi)的、皮下的、口服的(例如吸入)、經(jīng)皮膚的(局部的)、經(jīng)粘膜的和直腸的施用。用于腸胃外的、真皮內(nèi)的或皮下應(yīng)用的溶液或懸液可以包括下列成分無(wú)菌稀釋劑如用于注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯曱醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖液如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及用于調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉和葡萄糖?？梢杂盟峄驂A調(diào)節(jié)pH，如鹽酸或氫氧化鈉。腸胃外制品可以用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多種劑量小瓶來(lái)封裝。適合于可注射用途的藥物組合物包括無(wú)菌水溶液(水溶性的)或分歉劑以及用無(wú)菌可注射溶液或分敉劑臨時(shí)配制的無(wú)菌粉末。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，適當(dāng)?shù)妮d體包括生理鹽水、制菌水、CremophorELTM(BASF;Parsippany，N.J.)或磷酸鹽緩沖的鹽溶液(PBS)。在一些情形中，組合物是無(wú)菌的并且可以是容易進(jìn)行注射程度的流體。它必須在制備和儲(chǔ)藏條件下是穩(wěn)定的并且可以被保護(hù)免受微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或*劑，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇等)和其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。例如通過(guò)使用包被物如卵磷脂，通過(guò)在分散的情形中保持所需顆粒大小和通過(guò)4吏用表面活性劑，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。通過(guò)多種抗菌劑和抗真菌劑如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、抗壞血酸、乙基汞硫代7jC楊酸鈉等可以實(shí)現(xiàn)防止微生物作用。在許多情形中，希望在組合物中包括等滲劑，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇，氯化鈉?？梢酝ㄟ^(guò)在組合物中包括延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)導(dǎo)致產(chǎn)生可吸收組合物的長(zhǎng)期吸收。無(wú)菌可注射溶液可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲幸运枇繐饺牖钚曰衔?例如多核苷酸、多肽或抗體)與一種上述列出的成分或其組合(根據(jù)需要)，隨后無(wú)菌過(guò)濾來(lái)制備。通常，通過(guò)將活性化合物摻入至包含基本M劑和上述列舉的所需其它成分的無(wú)菌載體中來(lái)制備M劑。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末情形中，一些制備方法是真空干燥和冷凍干燥，這提供了活性成分和任何其它所需成分(來(lái)自先前無(wú)菌過(guò)濾的溶液)的粉末?？诜M合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載體。它們可以封裝在明膠膠嚢中或壓制成片劑。對(duì)于口服藥物施用的目的，可以將活性化合物與賦形劑混合并且用在片劑、錠劑或膠嚢劑的形式中。也可以使用用作漱口水的流體載體來(lái)制備口服組合物，其中將流體載體中的化合物口服應(yīng)用并且吸入以及咳出或吞咽?？伤幱媒Y(jié)合劑和/或輔助材料可以作為組合物的部分包括在內(nèi)。片劑、丸劑、膠嚢劑、錠劑等也可以包含任何下列成分或類似性質(zhì)的化合物結(jié)合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；*劑如藻酸或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或芳香劑如胡椒、7jc楊酸甲酯或橙味芳香劑。對(duì)于吸入施用，將化合物以氣霧劑的形式遞送，所述氣霧劑從包含適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑(例如氣體如二氧化碳或)的加壓的容器或散發(fā)器，或噴霧器中噴霧出。全身施用也可以是通過(guò)經(jīng)粘膜的或經(jīng)皮膚的方式。對(duì)于經(jīng)粘膜的或經(jīng)皮膚的施用，在制劑中使用適合于待滲透的屏障的滲透劑。此類滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的，并且包括例如去污劑、膽鹽和羧鏈孢酸衍生物，用于經(jīng)粘膜施用。經(jīng)粘膜施用可以通過(guò)使用鼻噴霧或栓劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于經(jīng)皮膚施用，將活性成分配制成本領(lǐng)域已知的軟骨劑、藥骨、皿劑或乳骨劑中?；衔镆部梢砸运▌?例如用常規(guī)栓劑基底如可可油或其它甘油酯)或用于直腸遞送的滯留灌腸劑的形式來(lái)制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性化合物與保護(hù)化合物免受身體快速消除的載體一起制備，如控釋制劑，包括^物和微嚢包埋遞送系統(tǒng)?？梢?吏用生物可降解的生物適合性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備此類制劑的方法是本領(lǐng)域纟支術(shù)人員已知的。材料還可以從AlzaCorporation和NovaPharmaceuticals,Inc中商購(gòu)得到。也可以將脂質(zhì)體懸浮液(包括用針對(duì)病毒抗原的單克隆抗體靶向至感染細(xì)胞的脂質(zhì)體)用作可藥用栽體。這些可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如如在美國(guó)專利號(hào)4,522,811中描述的。特別優(yōu)選是配制劑量單位形式的口服或腸胃外組合物，用于容易施用和劑量一致。如本文所使用，劑量單位形式是指適合于作為待治療受試者的單一劑量的物理不連續(xù)的單位；每個(gè)單位包含計(jì)算用來(lái)與所需藥物載體結(jié)合產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)先確定量的活性化合物。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格是受到下列因素規(guī)定并且直接取決于下列因素活性化合物的獨(dú)特特征和待實(shí)現(xiàn)的特定治療效果，以及化合物(例如用于治療個(gè)體的活性化合物)領(lǐng)域的固有限制?？梢詫⒈景l(fā)明的核酸分子插入至載體中并且用作基因治療載體?？梢酝ㄟ^(guò)例如靜脈內(nèi)注射、局部施用(見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)5，328，470)或通過(guò)定向注射(見(jiàn)例如Chen等人(1994)Proc.NatlAcad.Sci.USA91:3054-3057)將基因治療載體遞送至受試者中?；蛑委熭d體的藥物制品可以包含稀釋劑中的基因治療栽體，或可以包含其中包埋了基因遞送載體的緩慢釋放的基質(zhì)。可選地，當(dāng)可以從重組細(xì)胞中完整產(chǎn)生完整基因遞送載體時(shí)，例如反轉(zhuǎn)錄病毒栽體，藥物制品可以包含產(chǎn)生基因遞送系統(tǒng)的一種或多種細(xì)胞。藥物組合物可以與說(shuō)明書(shū)一起包括在容器、包裝或分配器中?？紤]了包含本發(fā)明治療劑的試劑盒。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是其預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)治療n型糖尿病的特別藥物的反應(yīng)的用途。眾所周知的現(xiàn)象是，總體上患者對(duì)于同一藥物的反應(yīng)不等。認(rèn)為對(duì)所給藥物的藥物反應(yīng)的許多不同M于個(gè)體間在某些基因和其相應(yīng)的途徑中的基因和蛋白質(zhì)的差異。本發(fā)明定義了與2型糖尿病相關(guān)的特別SNP、單元型和基因。一些現(xiàn)有的或?qū)?lái)的治療劑也可能直接或間接的影響與此類SNP、單元型和/或基因相關(guān)的途徑，并且因此在那些其II型糖尿病危險(xiǎn)部分取決于此類SNP、單元型和/或基因的患者中有效果。另一方面，這些相同的藥物也可能在不具有所述SNP和/或單元型的特定等位基因的那些患者中效果較差或沒(méi)有效果。因此，本發(fā)明的SNP和/或單元型可以用作藥物診斷物來(lái)預(yù)測(cè)特定個(gè)體中的藥物反應(yīng)和指導(dǎo)選擇治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中監(jiān)測(cè)藥物對(duì)于治療2型糖尿病的效果的方法包括在用藥物治療前監(jiān)測(cè)包含一個(gè)或多個(gè)選自在圖1中所確定SNP的SNP的2型糖尿病相關(guān)基因的表達(dá)水平，監(jiān)測(cè)在用所述藥物治療后所述基因的表達(dá)，并且對(duì)比所述治療前和所述治療后所述基因的表達(dá)水平。在另一實(shí)施方案中，預(yù)測(cè)特定治療劑在治療2型糖尿病中效果的方法包括篩選位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的一種或多種SNP的存在與否。在另一實(shí)施方案中，預(yù)測(cè)特定治療劑在治療2型糖尿病中效果的方法包括篩選在圖2中鑒定的一種或多種單元型存在與否。本發(fā)明的另一應(yīng)用是特異性鑒定2型糖尿病所涉及的P艮速途徑。具有與對(duì)照相比在糖尿病患者中顯著更普遍的基因變異的疾病基因代表了在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中明確確定的原因性步驟。也就是說(shuō)，排除了關(guān)于基因是否是原因性的還是簡(jiǎn)單的對(duì)疾病過(guò)程有反應(yīng)的不確定性。疾病基因編碼的蛋白質(zhì)定義了在2型糖尿病誘因的生物學(xué)過(guò)程中涉及的限速分子途徑。此類2型基因編碼的蛋白質(zhì)或在其分子途徑中它的相互作用蛋白質(zhì)^C表了可以被小分子、蛋白質(zhì)、抗體或核酸治療劑選擇性調(diào)節(jié)的藥物靶標(biāo)。由于患有2型糖尿病的群體在增加，更加需要此類具體信息。先前不知是通過(guò)基于SNP的相關(guān)性而涉及2型糖尿病，但是在>^發(fā)明中發(fā)現(xiàn)通過(guò)基于SNP相關(guān)性而涉及2型糖尿病的基因包括下列表l.發(fā)現(xiàn)涉及2型糖尿病的基因<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>D醒1L類發(fā)動(dòng)蛋白11210059IHPK2肌醇六磷酸激酶2351447PLD1磷脂酶D1，磷脂酰膽堿特異性的35337PPP1R3C蛋白磷酸酶l，調(diào)節(jié)(抑制劑)亞基3C105507PRKCL1類蛋白激酶C1195585RARG視黃酸受體，y125916SCGNSecretagogin,EF手性釣結(jié)合蛋白610590SERP脂2絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制劑，進(jìn)化枝B(卵清蛋白)，成員2185055在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定與2型糖尿病相關(guān)的基因的方法，其包括(a)鑒定包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP的基因；以及(b)對(duì)比所述基因在具有危險(xiǎn)等位基因的個(gè)體中的表達(dá)和所述基因在沒(méi)有危險(xiǎn)等位基因的個(gè)體中的表達(dá)，差異指示著基因與2型糖尿病相關(guān)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定與2型糖尿病相關(guān)的基因的方法，其包括(a)鑒定包含在圖2中鑒定的危險(xiǎn)單元型的基因；以及(b)對(duì)比所述基因在具有危險(xiǎn)單元型個(gè)體中的表達(dá)和所述基因在沒(méi)有危險(xiǎn)單元型個(gè)體中的表達(dá)，差異指示著基因與2型糖尿病相關(guān)。實(shí)施例實(shí)施例l:研究群體在本研究中包括總共600名患者來(lái)研究在對(duì)照和2型糖尿病群體之間SNP和SNP單元型中存在的變異。一組瑞典糖尿病人用于發(fā)現(xiàn)SNP并且另一組波蘭糖尿病人用在相關(guān)性研究中(見(jiàn)表2)。在相關(guān)性研究中還分析了來(lái)自額外300名相配對(duì)照病人的樣品。表2:用于此研究的病例和對(duì)照樣品的總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>從病例-對(duì)照研究中，表型簡(jiǎn)單地是"糖尿病，，，其它亞表型也可以包括在分析中，包括BMI、血紅蛋白AIC、心臟病(MI等)、腎病等。由GenomicsCollaborativeInc.按照Ardlie等人，Testingforpopulationsubdivisionandassociationinfourcase-controlpopulations,AmJHumGenet.71:304-311，2002(在本文以其全文引用作為參考)中詳細(xì)描述的方法收集樣品。最終，群體包含大體相等數(shù)量的男性和女性(274男性和326女性)。在糖尿病和未患病組中，樣品也是適當(dāng)匹配的，具有相同數(shù)量的男性(163病例和163對(duì)照)和女性(137病例和137對(duì)照)。在任何基于群體的研究中，重要的是病例和對(duì)照相匹配從而避免基于未知、混淆因素的假性結(jié)果。在遺傳研究的背景中，這意味著病例和對(duì)照群體在基因組中應(yīng)當(dāng)是遺傳一致的，除了包含預(yù)先傾向于待研究表型的基因的區(qū)域外。也就是說(shuō)，一系列隨機(jī)的標(biāo)記應(yīng)當(dāng)在病例和對(duì)照群體中表現(xiàn)出廣泛類似的等位基因頻率。由于患者和對(duì)照不僅是對(duì)性別和種族相匹配，而且是選自相同的國(guó)家(波蘭)，因此群體分層在此研究中不太可能出現(xiàn)。但是，為了測(cè)試群體分層，使用Falush等人(March2002)的軟件程序STRUCTURE2.0分析數(shù)據(jù)；也見(jiàn)Pritchard等人，Inferenceofpopulationstructure:Extensionstolinkedlociandcorrelatedallelefrequencies;GENETICSInPress;(2003);Pritchard等人，InferenceofPopulationStructureUsingMultilocusGenotypeData;GENETICS155:945-959(2000a);所有這些在本文以其全文引用作為參考。STRUCTURE實(shí)現(xiàn)了基于模型的聚簇方法，如在本文以其全文引用作為參考的Pritchard等人，Associationmappinginstructuredpopulation,.AM.J.HUM.GENET.671:170-81(2000)中描述的。程序允許將數(shù)據(jù)沒(méi)有任何干擾地分類至預(yù)先確定的一些聚類中。數(shù)據(jù)集由150個(gè)標(biāo)記組成，其U于三種標(biāo)準(zhǔn)選擇的。第一，次等位基因在總體群體中的頻率必需>5%。第二，至少80%的個(gè)體需要具有基因型，以及第三，在數(shù)據(jù)集中標(biāo)記與任何其它標(biāo)記的距離不能近于100kb。數(shù)據(jù)的分層分析顯示沒(méi)有明顯的聚類。多種因素指示了包括下列的結(jié)構(gòu)喪失對(duì)于病例和對(duì)照，來(lái)自每個(gè)M的個(gè)體基因組的比例是相同的，所有個(gè)體是混合的。也就是說(shuō)它們注定具有來(lái)自所有聚類的基因，并且可能性不通過(guò)添加更多參數(shù)而增加(即適合于更多聚蔟)?？傮w上，在病例和對(duì)照之間沒(méi)有穩(wěn)定的遺傳偏向。STRUCTURE生成的最優(yōu)聚類似乎與個(gè)體樣品的表型無(wú)關(guān)。實(shí)施例2:在糖尿病群體候選基因中的樣品收集和SNP發(fā)現(xiàn)分析了300份來(lái)自糖尿病患者的樣品用于SNP發(fā)現(xiàn)過(guò)程。使用總共186個(gè)基因(鑒定的糖尿病所涉及的基因)用子一SNP發(fā)現(xiàn)。在這些基因中，使用ParAllele，s錯(cuò)配修復(fù)檢測(cè)系統(tǒng)(MRD)分析了62個(gè)基因來(lái)檢測(cè)341種SNP。通過(guò)重新測(cè)序和從公共數(shù)據(jù)庫(kù)(生物技術(shù)信息國(guó)家中心(NationalCenterforBiotechnologyInformation))中鑒定出了其它1659個(gè)SNP。在分析用于SNP發(fā)現(xiàn)的186個(gè)基因中，通過(guò)錯(cuò)配修復(fù)檢測(cè)系統(tǒng)(MRD)分析了62個(gè)基因來(lái)檢測(cè)341種SNP。分析目標(biāo)是在包括糖尿病和對(duì)照群體的研究群體中頻率為2%或更高的這些靶標(biāo)中發(fā)現(xiàn)SNP。所有基因的外顯子信息來(lái)自Ensembl(TheSangerCentre,Cambridge,UK)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)件33。由于在轉(zhuǎn)錄物緊鄰上游的序列是富集調(diào)節(jié)序列的，將最初上游350bp編碼為外顯子0。鑒定了總共990個(gè)區(qū)域，其中每個(gè)外顯子、人鼠同源物以及外顯子0是區(qū)域。175個(gè)這些區(qū)域是人鼠同源物并且815個(gè)是外顯子(包括外顯子0)。每個(gè)基因的外顯子數(shù)量范圍是從2(包括外顯子O)(如在PPPIR3C情形中)至58(NOS2A)。將一些大外顯子分成兩個(gè)或更多個(gè)靶標(biāo)并且一些小的間隔很近的外顯子對(duì)可以融合形成一個(gè)靶標(biāo)?？傮w上，生成1011個(gè)靶標(biāo)并且設(shè)計(jì)引物來(lái)擴(kuò)增999個(gè)擴(kuò)增子。實(shí)施例3:錯(cuò)配修復(fù)檢測(cè)(MRD)MDR是使用Modrich，P.，Mechanismsandbiologicaleffectsofmismatchrepair,ANNREV.GENET,25:2259-53(1991)(在本文以其全文引用作為參考)的大腸桿菌錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)，檢測(cè)變體或SNP。改造特異性菌林來(lái)將轉(zhuǎn)化的片段庫(kù)分成兩個(gè)庫(kù)攜帶變異的庫(kù)和不攜帶變異的庫(kù)。以前已將MRD描述成了多元變異篩選方法，F(xiàn)aham.M.，等人，Mismatchrepairdetection(MDRD):high-throughputscanningforDNAvariations,HUMMOL.GENET，10(16);p1657-64(2001)，其在本文以其全文引用作為參考。將MRD與標(biāo)準(zhǔn)雙脫氧終止子測(cè)序組合使用來(lái)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)不同群體中的共同變體等位基因。將使用來(lái)自群體的混合基因組DNA作為模板的單一PCR反應(yīng)物與來(lái)自單一單倍體個(gè)體的PCR片段混合。Sanger測(cè)序法(混合群體被直接測(cè)序)沒(méi)有足夠靈敏度以便從基因組庫(kù)中檢測(cè)稀少等位基因。取而代之的是，將許多PCR反應(yīng)集合并且進(jìn)行一個(gè)MRD反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生富集了變異等位基因(與單倍體標(biāo)準(zhǔn)相比)的克隆庫(kù)。對(duì)于每個(gè)擴(kuò)增子進(jìn)行從變體富集庫(kù)的一個(gè)擴(kuò)增反應(yīng)，隨后是測(cè)序反應(yīng)鑒定所檢測(cè)群體中普通和稀少的變異。見(jiàn)Fakhrai-Rad等人，5NPDiscoveryinPooledSamplesWithMismatchRepairDetection,COLDSPRINGHARBORLABORATORYPRESS,14:1404-1412(2004)，其在本文以其全文引用作為參考。此方法的最終結(jié)果是有必要用對(duì)成千種擴(kuò)增子以多元形式進(jìn)行的混合富集方法替換對(duì)許多個(gè)體進(jìn)行擴(kuò)增和測(cè)序。因此將測(cè)序方法減少至任務(wù)為對(duì)單倍體標(biāo)準(zhǔn)測(cè)序并且結(jié)果為MRD富集庫(kù)。通常以正向和反向測(cè)序擴(kuò)增子來(lái)減少假陽(yáng)性SNP發(fā)現(xiàn)率。基于MRD的SNP發(fā)現(xiàn)的靈敏度受到由非基因組DNA錯(cuò)配的MRD富集所產(chǎn)生背景的限制。這可以以兩種方式發(fā)生寡核苷酸突變和PCR4晉誤。PCR引物的寡核苷酸g和PCR錯(cuò)誤引入了一系列包含在任何實(shí)際DNA變異中不存在的突變的片段。這些片段將隨同實(shí)際變異被富集，意味著其不能富集發(fā)生頻率低于背景水平的突變。使用具有低比率突變的寡核苷酸和使用高保真聚合酶的PCR，從而使這些問(wèn)題最小化。使用在BRCA1基因中具有變異的患者來(lái)進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。將這些患者測(cè)序來(lái)鑒定BRCA1外顯子中的突變。之后將這些DNA以這樣的方式合并，即所述方式可以產(chǎn)生在其中發(fā)現(xiàn)了一定頻率范圍的個(gè)體SNP的樣品。之后將這些庫(kù)富集和測(cè)序。MRD對(duì)于低至l。/。頻率的變異表現(xiàn)出非常高的靈敏度，在當(dāng)擴(kuò)增子表現(xiàn)出SNPMOy。頻率的情形中有完全的重新發(fā)現(xiàn)。在人群體中，存在造成對(duì)基于MRD的SNP發(fā)現(xiàn)的其它限制的其它實(shí)際難題。這些其一是在一個(gè)特定測(cè)序片段上發(fā)生多個(gè)SNP。如果這兩個(gè)SNP的發(fā)生具有非常不同的頻率，具有更高頻率的SNP將傾向于在富集的庫(kù)中占優(yōu)勢(shì)，阻抑了較稀少的SNP的信號(hào)。這一作用可以以多種方式來(lái)減輕。首先是使用相當(dāng)小的PCR片段來(lái)使得發(fā)生在單一片段中(一般使用300bp的片IS:)的多個(gè)SNP幾率最小化。其次，在當(dāng)已知發(fā)生普通SNP的情形中，可以設(shè)計(jì)PCR引物來(lái)排除這些SNP。權(quán)衡這些限制和以典型方式測(cè)序與分析許多個(gè)體的最高花費(fèi)。在小群體選擇中，以典型方式減少測(cè)序的個(gè)體數(shù)量通過(guò)《1入Poisson噪聲減少覆蓋范圍。實(shí)施例4:使用分子倒位探針的基因分型在使用來(lái)自糖尿病患者的樣品完成SNP發(fā)現(xiàn)階段后，使用包括一組300個(gè)來(lái)自另一群糖尿病人的樣品和一組300個(gè)來(lái)自非糖尿病對(duì)照的樣品的一組樣品用于本方法的基因分型階段。使用分子倒位探針(MIP)進(jìn)行SNP基因分型。分析了1739個(gè)SNP的序列?？偣?591個(gè)這些SNP在NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)(構(gòu)件33)中是獨(dú)特的。在327個(gè)SNP側(cè)翼的40bp序列是獨(dú)特的。在SNP發(fā)現(xiàn)中未檢測(cè)到的來(lái)自7>共數(shù)據(jù)庫(kù)的82/102有效SNP在基因組中是獨(dú)特的。這精確給出了要為其設(shè)計(jì)MIP探針的2,000個(gè)SNP。在這2,000探針中，1，769(88.4%)產(chǎn)生了有效測(cè)定。之后將這些在300個(gè)糖尿病病例和300個(gè)種族和性別相配的對(duì)照中基因分型。選擇這些SNP來(lái)提供對(duì)糖尿病易感性起作用的186個(gè)基因的信息。這些基因遍布在基因組中，所述基因組具有來(lái)自每條染色體(除了21和Y染色體夕卜)的至少一個(gè)基因?；蛟诖笮∩喜煌?，從0至992kb。注意到基因長(zhǎng)度是通過(guò)在每個(gè)基因中最寬間隔SNP之間的區(qū)域大小來(lái)測(cè)量的，因此僅具有一個(gè)SNP的基因記錄為具有Okb大小。在此方法中寡核苷酸探針經(jīng)歷了單分子重組，從不能擴(kuò)增的分子重組為可以擴(kuò)增的分子。這種重組是通過(guò)基因組DNA和以等位基因特異性方式發(fā)生的H^"缺口填補(bǔ)"方法來(lái)介導(dǎo)的。缺口填補(bǔ)方法產(chǎn)生了其中揮:針環(huán)化的重要中間體狀態(tài)。此狀態(tài)允許通過(guò)降解所有交叉反應(yīng)和未反應(yīng)探針的外切核酸酶處理來(lái)選擇單分子相互作用。在倒位后，使用熒光標(biāo)記的普通PCR引物擴(kuò)增探針。見(jiàn)Hardenbol等人，Multiplexedgenotypingwithsequencetaggedmolecularinversionprobes,21NAT.BIOTECHNOL.(6):673-78(June,2003)，其在本文以其全文引用作為參考。為了鑒定等位基因，對(duì)SNP使用4個(gè)完全相同的反應(yīng)。四個(gè)多元反應(yīng)的每一個(gè)通過(guò)使用單核苦酸類型(A、C、G或T)來(lái)評(píng)測(cè)了不同的SNP等位基因。在倒位后，用普通引物對(duì)進(jìn)行PCR，從而所有經(jīng)歷倒位的探4十將在每個(gè)反應(yīng)中被擴(kuò)增出。通過(guò)在這4個(gè)反應(yīng)中的每一個(gè)中使用不同的熒光標(biāo)記，可以通過(guò)鑒定存在于從四個(gè)獨(dú)立反應(yīng)中得到的MIP探針擴(kuò)增子上的標(biāo)記來(lái)推斷SNP等位基因。在擴(kuò)增后，將四個(gè)反應(yīng)雜交至普通寡核苷酸陣列。通過(guò)DNA陣列上相應(yīng)的互補(bǔ)標(biāo)記位點(diǎn)的焚光信號(hào)來(lái)測(cè)量相對(duì)的g摻入。對(duì)于每個(gè)探針生成四個(gè)強(qiáng)度值。將所希望的等位基因堿基的兩個(gè)值對(duì)比來(lái)確定SNP對(duì)于所給個(gè)體是同源或異源，并且將兩個(gè)非等位基因#與等位基因比來(lái)測(cè)量探針的信號(hào)對(duì)噪聲，作為質(zhì)量控制檢測(cè)。實(shí)施例5:等位基因相關(guān)性結(jié)果的總結(jié)使用偶然表分析和經(jīng)驗(yàn)p值的Fisher，sExact測(cè)試來(lái)檢測(cè)標(biāo)記性狀相關(guān)性。來(lái)自一個(gè)特定研究的等位基因卡方相關(guān)性檢驗(yàn)(2x2，1d.f.)的結(jié)果總結(jié)在表3中顯示，其中發(fā)現(xiàn)大量SNP在p《0.05是顯著的。實(shí)施例6:基因型相關(guān)性結(jié)果的總結(jié)來(lái)自一個(gè)特定研究的基因型卡方相關(guān)性枱r驗(yàn)(2x3，2d.f.)的結(jié)果總結(jié)在表4中顯示，其中發(fā)現(xiàn)大量SNP在p《0.05是顯著的。實(shí)施7:隱性效果的卡方檢驗(yàn)在等位基因和基因型測(cè)試均最適當(dāng)時(shí)(在對(duì)疾病的基本遺傳傾向適合于額外遺傳模式情況下)，基因型測(cè)試還包括對(duì)優(yōu)勢(shì)度的測(cè)試。但是，基因型和等位基因測(cè)試都不用于處理隱性等位基因作用，并且如果存在，它們將被忽略。為了處理轉(zhuǎn)移問(wèn)題，進(jìn)行了另一系列卡方檢驗(yàn)，其中將每個(gè)SNP模擬成隱性作用(2x2，ld.f.)。通過(guò)隱性測(cè)試(見(jiàn)圖5)，一些SNP是顯著的，其中的一些已經(jīng)為等位基因測(cè)試所涉及。圖6提供了使用等位基因相關(guān)性、基因型相關(guān)性和隱性作用卡方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病相關(guān)SNP的總結(jié)。實(shí)施例8:危險(xiǎn)單元型評(píng)估發(fā)現(xiàn)在患有2型糖尿病的個(gè)體中比未患有2型糖尿病的個(gè)體中本文所描述單元型頻率更高。因此，這些單元型具有在檢測(cè)個(gè)體中2型糖尿病或?qū)?型糖尿病易感性的預(yù)測(cè)性價(jià)值。在本文描述的一些方法中，具有2型糖尿病危險(xiǎn)的個(gè)體是在其中鑒定出危險(xiǎn)單元型的個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，危險(xiǎn)單元型是賦予了2型糖尿病顯著性危險(xiǎn)的單元型。在一個(gè)實(shí)施方案中，與單元型相關(guān)的顯著性是通過(guò)比數(shù)比來(lái)測(cè)量的。在另一實(shí)施方案中顯著性是通過(guò)百分比來(lái)測(cè)量的。在一個(gè)實(shí)施方案中，將顯著性危險(xiǎn)測(cè)量為比數(shù)比是至少約1.2，包括但不限于1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。在另一實(shí)施方案中，至少1.2的比數(shù)比是顯著的。在另一實(shí)施方案中，至少1.5的比數(shù)比是顯著的。在另一實(shí)施方案中，至少約1.7的危險(xiǎn)的顯著性增加是顯著的。在另一實(shí)施方案中，危險(xiǎn)的顯著性增加至少是約20%，包括但不限于約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%和98%。在另一實(shí)施方案中，危險(xiǎn)的顯著性增加至少約50%。但^:要理解，鑒定危險(xiǎn)在醫(yī)學(xué)上是否顯著還取決于多種因素，包括具體疾病、單元型以及通常環(huán)境因素。可以使用對(duì)SNP存在進(jìn)行基因分型的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如基于熒光的技術(shù)(Chen等人，GenomeRes.9，492(1999))、PCR、LCR、嵌套式PCR和其它用于核酸擴(kuò)增的技術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括評(píng)估個(gè)體中SNP頻率的存在，其中與健康對(duì)照個(gè)體相比過(guò)量或頻率更高的SNP指示著個(gè)體患有2型糖尿病或?qū)?型糖尿病易感。兩個(gè)或更多SNP的存在指示著可以用來(lái)篩選個(gè)體的危險(xiǎn)單元型的存在。例如，危險(xiǎn)單元型可以包括在圖2中鑒定的單元型、在圖1中鑒定的SNP的組合，或在圖1或2中鑒定的SNP的組合。危險(xiǎn)單元型的存在指示著對(duì)2型糖尿病的易感性，并且因此指示著屬于用本文所描述治療方法治療的靶標(biāo)群體中的個(gè)體。實(shí)施例9:涉及外周血管疾病的SNP在糖尿病人中還檢測(cè)了與分類表型外周血管疾病("PVD")的相關(guān)性。針對(duì)PVD所檢測(cè)的最強(qiáng)相關(guān)性是SEQ.ID.NO.:44(rsl491238)和45(rs2306985)中SNP的"G"等位基因，其位于4號(hào)染色體上的MTP(樣史粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白)基因上。對(duì)于在SEQ.ID.NO.:44的rsl491238，等位基因卡方是x2-18.0(p《0.0001),并且對(duì)于SEQ.ID.NO.:45中的rs2306985,卡方是x2-18.8(p-0.001)。"G"等位基因比數(shù)比小于l;對(duì)于rsl491238，OR=0.49(0.35-0.68)，并且對(duì)于rs2306985，OR=0.48(0.35-0.67)。對(duì)于兩種SNP的群體歸因危險(xiǎn)度是23%，指示著在這些SNP中任一個(gè)上具有至少1個(gè)"G"等位基因的群體中，有大約四分之一被保護(hù)不患PVD。權(quán)利要求1.在確定個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法，其包括檢測(cè)2型糖尿病相關(guān)SNP的危險(xiǎn)等位基因，其中SNP位于選自SEQ.ID.NO.1-92所確定序列和SEQ.ID.NO.1-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中。2.權(quán)利要求1的方法，其中SNP位于SEQIDNO:23或SEQIDNO:23的互補(bǔ)序列中。3.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:32或SEQIDNO:32的互補(bǔ)序列中。4.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:35或SEQIDNO:35的互補(bǔ)序列中。5.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:40或SEQIDNO:40的互補(bǔ)序列中。6.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:41或SEQIDNO:41的互補(bǔ)序列中。7.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:17或SEQIDNO:17的互補(bǔ)序列中。8.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:36或SEQIDNO:36的互補(bǔ)序列中。9.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:74或SEQIDNO:74的互補(bǔ)序列中。10.權(quán)利要求1的方法，其中SNP位于SEQIDNO:62或SEQIDNO:62的互補(bǔ)序列中。11.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:10或SEQIDNO:10的互補(bǔ)序列中。12.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:11或SEQIDNO:11的互補(bǔ)序列中。13.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:8或SEQIDNO:8的互補(bǔ)序列中。14.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:54或SEQIDNO:54的互補(bǔ)序列中。15.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:65或SEQIDNO:65的互補(bǔ)序列中。16.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:9或SEQIDNO:9的互補(bǔ)序列中。17.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:67或SEQIDNO:67的互補(bǔ)序列中。18.權(quán)利要求1的方法，其中SNP位于SEQIDNO:4或SEQIDNO:4的互補(bǔ)序列中。19.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:91或SEQIDNO:91的互補(bǔ)序列中。20.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:92或SEQIDNO:92的互補(bǔ)序列中。21.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:68或SEQIDNO:68的互補(bǔ)序列中。22.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:69或SEQIDNO:69的互補(bǔ)序列中。23.權(quán)利要求1的方法，其中SNP位于SEQIDNO:7或SEQIDNO:7的互補(bǔ)序列中。24.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:20或SEQIDNO:20的互補(bǔ)序列中。25.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:16或SEQIDNO:16的互補(bǔ)序列中。26.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:31或SEQIDNO:31的互補(bǔ)序列中。27.權(quán)利要求1的方法，其中SNP位于SEQIDNO:42或SEQIDNO:42的互補(bǔ)序列中。28.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:39或SEQIDNO:39的互補(bǔ)序列中。29.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:53或SEQIDNO:53的互補(bǔ)序列中。30.權(quán)利要求l的方法，其中SNP位于SEQIDNO:38或SEQIDNO:38的互補(bǔ)序列中。31.分離的多核苷酸，其包含位于選自SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列的互補(bǔ)序列的序列中的SNP。32.分析樣品中第一多核苷酸存在的方法，其中所述第一多核苷酸具有與2型糖尿病或2型糖尿病M傾向相關(guān)的SNP，所述方法包括使所述樣品與第二多核苷酸接觸，其中第二多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的核苷酸序列，其中所述第二多核苷酸在嚴(yán)格條件下與所述第一多核苷酸雜交。33.包含分離的多核苷酸的載體，所述多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP，其中所述分離的多核苷酸與調(diào)節(jié)序列有效連接。34.重組宿主細(xì)胞，其包含權(quán)利要求33的栽體。35.產(chǎn)生由分離的多核苷酸所編碼多肽的方法，所述分離的多核苷酸具有位于選自SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確^f列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP;所述方法包括在適合于表達(dá)所述多核苷酸的條件下培養(yǎng)權(quán)利要求34的重組宿主細(xì)胞。36.分析樣品中由分離的多核苷酸所編碼多肽存在的方法，所述分離的多核苷酸具有位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP，所述方法包括使樣品與特異性結(jié)合所述編碼多肽的抗體接觸。37.包含多核苷酸的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，所述多核普酸具有位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP。38.鑒定改變多核苷酸表達(dá)的試劑的方法，所述多核苷酸包含與2型糖尿病相關(guān)的SNP，所述方法包括(a)使多核苷酸在表達(dá)條件下與待測(cè)試的試劑接觸，其中多核苷酸包含(l)位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP,以及(2)與報(bào)il^因有效連接的啟動(dòng)子區(qū)域；(b)在試劑存在情況下評(píng)估報(bào)道基因的表達(dá)水平；(c)在試劑不存在情況下評(píng)估報(bào)道基因的表達(dá)水平；以及(d)對(duì)比步驟(b)中的表達(dá)水平與步驟(c)中的表達(dá)水平，差異指示著表達(dá),皮試劑改變。39.測(cè)定樣品中第一多核苷酸存在的方法，所述第一多核苷酸與第二多核普酸的一部分至少部分互補(bǔ)，其中第二多核苷酸包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列，所述方法包括a)在適合于雜交的條件下將所述樣品與所述第二多核苷酸接觸，以及b)評(píng)估在所述第一和所述第二多核苷酸之間是否發(fā)生雜交，其中如果雜交發(fā)生，則所述第一多核苷酸存在于所述樣品中。40，權(quán)利要求39的方法，其中所述第一多核苷酸的存在指示具有2型糖尿病或發(fā)展成2型糖尿病的傾向。41.權(quán)利要求39或40的方法，其中所述第二多核苷酸與所述第一多核苷酸的部分序列完全互補(bǔ)。42.權(quán)利要求39至41中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括擴(kuò)增至少部分的所述第一多核苷酸。43.權(quán)利要求39至42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二多核苷酸長(zhǎng)度為99個(gè)核苷酸或更少，并且是(a)與所述第一多核苷酸中的連續(xù)核苷酸序列有至少80%同一性或(b)能夠與所述第一多核苷酸選擇性雜交。44.用于測(cè)定樣品中存在第一多核苷酸的試劑，所述第一多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP，所述試劑包含第二多核苷酸，所述第二多核苷酸含有與第一多核苷酸序列的一部分至少部分互補(bǔ)的連續(xù)核苷酸序列。45.權(quán)利要求44的試劑，其中所述第二多核苷酸與第一多核苷酸的一部分完全互補(bǔ)。46.用于測(cè)定樣品中存在笫一多核苷酸的試劑盒，所述第一多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確^f列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP，所述試劑盒在分開(kāi)的容器中包含a)—種或多種標(biāo)記的第二多核苷酸，其包含選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列；以及b)用于檢測(cè)所述標(biāo)記的試劑。47.診斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法，其包括檢測(cè)與2型糖尿病相關(guān)的單元型，所述單元型選自在圖2中顯示的單元型。48.權(quán)利要求47的方法，其中檢測(cè)單元型的存在包括對(duì)來(lái)自個(gè)體的核酸進(jìn)行酶促擴(kuò)增。49.權(quán)利要求47的方法，其中檢測(cè)單元型的存在還包括電泳分析。50.權(quán)利要求47的方法，其中檢測(cè)單元型的存在還包括限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析。51.權(quán)利要求47的方法，其中檢測(cè)單元型的存在還包括序列分析。52.診斷個(gè)體對(duì)2型糖尿病易感性的方法，其包括a)從所述個(gè)體得到多核苷酸樣品；以及b)分析多核苷酸樣品中包含圖2中所示單元型的單元型的存在與否，其中單元型的存在對(duì)應(yīng)于對(duì)2型糖尿病的易感性。53.鑒定與2型糖尿病相關(guān)的基因的方法，其包括(a)鑒定包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP的基因；以及(b)對(duì)比所述基因在具有危險(xiǎn)等位基因的個(gè)體中的表達(dá)和所述基因在沒(méi)有危險(xiǎn)等位基因的個(gè)體中的表達(dá)，差異指示著基因與2型糖尿病相關(guān)。54.鑒定適合于治療2型糖尿病的試劑的方法，其包括(a)使多核苷酸與待測(cè)試試劑接觸，其中多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:1-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP;以及(b)確定所述試劑是否以可用于治療2型糖尿病的方式結(jié)合、改變或影響多核*酸。55.鑒定適合于治療2型糖尿病的試劑的方法，包括(a)使多核苷酸編碼的多肽與待測(cè)試的試劑接觸，其中多核苷酸包含位于選自SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列和SEQ.ID.NO.:l-92所確定序列之互補(bǔ)序列的序列中的SNP;以及(b)確定所述試劑是否以可用于治療2型糖尿病的方式結(jié)合、改變或影響多肽。56.通過(guò)權(quán)利要求55的方法所鑒定的試劑。57.藥物組合物，其包含權(quán)利要求56的試劑。58.權(quán)利要求57的藥物組合物，其包含治療有效量的試劑。59.通過(guò)權(quán)利要求38的方法所鑒定的試劑。60.包含權(quán)利要求59的試劑的藥物組合物。61.權(quán)利要求60的藥物組合物，其包含治療有效量的試劑。62.以上所述的方法、多核苷酸、載體、重組宿主細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、制劑、試劑和藥物組合物，特別是前述實(shí)施例提到的那些。全文摘要公開(kāi)了Ⅱ型糖尿病與單核苷酸多態(tài)性和單元型的相關(guān)性。同樣公開(kāi)了在鑒定具有Ⅱ型糖尿病或發(fā)展成Ⅱ型糖尿病危險(xiǎn)的那些患者中的診斷應(yīng)用、以及治療劑的發(fā)現(xiàn)和治療方法。文檔編號(hào)G01N33/53GK101133165SQ200580048008公開(kāi)日2008年2月27日申請(qǐng)日期2005年12月5日優(yōu)先權(quán)日2004年12月13日發(fā)明者B·K·里斯,D·拉加德,E·R·拉斯姆森,H·B·瓊斯,J·A·羅新斯基,M·E·摩爾海德,M·L·馬丁,M·法哈姆,S·杰默申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司