專利名稱：總血紅蛋白的連續光譜測量的制作方法
總血紅蛋白的連續光譜測量技術領域0001本公開涉及全血的總血紅蛋白(tHb)的測量。 一般使用多種 診斷系統和方法直接地或間接地測量tHb。患者的正常tHb水平促進那些 患者體內的適當的生物功能。當tHb水平在正常范圍內時，紅血球中的血 紅蛋白將足夠的氧氣從肺部傳到身體的組織，并將適當水平的二氧化碳 從組織返回到肺部。發明背景0002具有異常tHb或異常水平tHb的患者遭受各種身體不適，所述 各種身體不適包括貧血癥、鐮狀細胞血癥、失血、營養不良、骨髓問題 和骨髓障礙，還包括真性紅細胞增多癥、脫水、肺部疾病、某些腫瘤和 濫用藥物，濫用藥物包括濫用藥物促紅細胞生長素。tHb的精確和有效測 量可以成為探測和處理這些身體不適的非常普遍和有用的診斷途徑。0003tHb可通過使用多種測試來進行測量，而大部分測試都通過使 用昂貴的實驗室測量設備或變精度的有創技術在醫院或實驗室中進行。 譬如，可以從患者身上抽血，隨后將紅血球分解，而使血紅蛋白形成溶 液。游離的血紅蛋白之后被暴露于包含氰化物的化學藥品，其與血紅蛋 白分子緊密結合，從而形成氰化正鐵血紅蛋白。在結合之后，以540納米(nm)典型波長的光透射該溶液，并測量被溶液吸收的光的總量。根據 被溶液吸收的光的總量，使用朗伯-比爾定律(Lambert-Beer Law)來確定 tHb。0004各種其他無創和有創tHb測量方法可被使用。即便存在也只有極少的方法能夠為患者和醫護人員提供最大精度、效率和便利。所以， 存在一種提高對患者tHb測量的精度、效率和便利的系統和方法的需要。發明內容0005針對當前可用的tHb測量系統、設備和方法尚未完全解決的本 領域的問題和需要，本發明已進行了改進。因此，這些改進的系統、設 備和方法提供了以微創、精確和連續的方式對全血的tHb進行光譜測量的方法。0006提供了在此描述的設備、系統和/或方法優于本領域現有技術 的先前設備、系統和/或方法的各種優勢。譬如， 一個優勢可包括連續形 式的精確測量。當前，似乎沒有將留置的探針置于血流之中或全血溶液 中以連續地測量tHb的可靠微創方法。另一個優勢可包括允許將tHb的變 化呈現給用戶以便及時做出反應的連續測量。用戶可以按照該信息做出 反應，這比等到血樣被抽取并且結果被返回給用戶要快。用戶在任何時 間都有了解患者即時狀態的好處，而不是只在血樣被抽取和化驗時才有。 這種同時期的和同時的測量可以在其最被需要的時候提供關鍵的信息。0007另一個優勢可以包括使用反射光譜法使探針被置于血管內。 然而，本文預期的方法不需要血管內的安置，更確切的說探針或其他測 量儀器可被用于在血管內或血管外測量全血。在探針被用于血管內的實 施例中，不需要體外電路，例如目前用于血液透析監控的設備。0008
測量全血的總血紅蛋白的方法可包括測量可見光譜中的多個 波長的反射光、計算所述多個波長中的每個波長處的吸光度、對所述多個 波拉間的吸光度對城行比較，禾卩/或傲萬述比較與總血紅蛋白相關聯。計算 在所述多個波長中的每個波長處的吸光度可以包括基于對所述多個波長 中的每個波長處的反射光的多次測量來計算吸光度。該方法也可包括使 總血紅蛋白與血細胞比容發生聯系。0009在使用反射光譜法的實施例中，另一個優勢可以包括使用白 光發光二極管(LED)的光譜作為用于此處描述的系統和方法的照射光 源。白光LED的光譜輸出為約500nm至900nm，這有利于在500nm附近處 達到峰值。因為血氧吸光度也在約550nm處達到峰值，所以白光LED的使 用將可能得到更好的數據讀出。進一步，因為單一的白光LED的光譜輸 出范圍足夠寬，從而能夠使用反射光譜法來提供可靠的氧吸收率讀數， 為了降低成本并提高系統的可靠性，可能不使用多個光源。0010盡管優選具有寬光譜范圍的單一白光LED，但包含覆蓋多個較窄、離散光譜范圍的多個彩色LED的多個光源也可被使用。多個LED 經常需要在使用時校準，以保證精確測量。然而，單一LED將不需要這 種校準，因為來自此LED的光不會與任何第二光源不一致。但是，多個 彩色LED可以被組合、按需要經常被校準并被時分復用以提供測量tHb的 替代形式。0011另一個光源可包含白熾燈，例如鹵鎢燈，它可產生紅外(IR) 光。此光源相對較昂貴并且從IR光產生熱量，如果不使用此處描述的系 統和方法來校正此熱量，則此熱量會損壞tHb讀取的精度。0012其他優勢可包括使用標準光纖導管，其通常被使用和制造來 進行常規的血氧飽和度測量。另一個優勢可包括能用相同光譜儀測量的 血氧飽和度和血細胞比容。可以利用任一上述優勢與此處未討論的各種 其他優勢相結合，以得到要求保護的設備、系統和方法。0013所述多個波長可包含兩個不同波長，例如第一波長和第二波 長。對多個波長之間的吸光度變化作比較發現，所述第一波長可以產生 比所述第二波長更小的吸光度變化。所述第一波長可以是譬如約 625-850nm，例如約700-720nm或約805nm。所述第二波長可以是譬如約 500-600nm或約540-560nm的范圍之內，例如約548nm。0014測量全血的總血紅蛋白的方法可包括提供光源；測量包含 該光源光譜的參考信號；關閉該光源并測量背景信號；打開該光源并測 量來自全血的總血紅蛋白減弱的光譜；檢驗該減弱光譜的信號水平是否 在優選范圍內；從該減弱光譜中去除背景光譜；根據所述參考信號和減 弱信號計算吸光度；和/或計算多個波長之間吸光度的差值。該方法還可 包括在根據所述參考信號和所述減弱信號計算吸光度之前，從所述參 考信號和所述減弱信號中去除噪聲。該方法還可包括校正來自所述光源 的任何雜散光。0015該方法也可包括計算關于所述多個波長中的一個波長的n點平 均值。所述多個波長中的至少一個波長可以小于可見光譜中的約750mn， 該方法也可包括校正由于血氧飽和度的影響引起的多波長中至少一個波 長的吸光度誤差。該方法也可包括將多個波長之間的吸光度差值轉換成 總血紅蛋白濃度。0016測量總血紅蛋白的另一種方法可包括借助光譜方法并連續地 測量全血的血紅蛋白的方法。此方法可包括任何下述步驟的任何組合 提供與全血相連通的分光鏡；測量包含分光鏡光譜的參考信號；關閉該 分光鏡并測量來自全血的背景信號；打開分光鏡并測量來自由全血的總 血紅蛋白減弱的光譜；檢驗該經減弱的光譜的信號水平是否在優選范圍 內；從該減弱的光譜中移除背景光譜；根據所述參考信號和所述經減弱 的信號計算吸光度；和/或計算多個波長之間的吸光度差值。0017該方法也可包括在根據所述參考信號和所述減弱的信號計 算吸光度之前，從所述參考信號和所述減弱的信號中去除噪聲。該方法 也可包括計算關于所述多個波長中一個波長的n點平均值。多個波長中的 至少一個波長可以小于可見光譜內的約750nm，該方法也可包括校正由于 血氧飽和度的影響引起的多個波長中至少一個波長的吸光度誤差。該方 法也可包括將多個波長之間的吸光度差值轉換成總血紅蛋白濃度和/或校 正來自所述光源的雜散光。0018用于測量全血的總血紅蛋白的儀器可包含至少一個光源、與 所述至少一個光源相連通的導管、與所述至少一個光源相連通的發射光 纖、與所述發射光纖的鄰近處相連通的接收光纖、與所述接收光纖相連 通的至少一個光探測器、與所述至少一個光探測器相連通的數據處理電 路和/或與所述數據處理電路相連通的顯示器。所述發射光纖和所述接收 光纖可被固定于所述導管上。譬如，所述發射光纖和所述接收光纖可被 封裝在所述導管內。0019所述至少一個光源可包含發射多個波長的單一光源。所述至 少一個光探測器可包含對來自所述單一光源的多個波長光進行多路轉換 的多個光探測器。而所述單一光源可包含白光發光二極管。0020所述至少一個光源可包含多個光源，所述多個光源中的每個 光源都發射離散波長。該系統也可包含時序控制邏輯，該時序控制邏輯 可時分復用所述多個光源，以保證一次只有一個多光源發光。該系統也 可包含波長濾波器，所述波長濾波器可過濾所述多個光源，以保證一次 只有一個單一離散波長通過所述濾波器。所述多個光源可包含彩色發光 二極管和/或白熾燈，例如鹵鎢燈。0021本發明的這些以及其他的特征和優勢都可被并入本發明的特 定實施例中，并且根據以下描述和附加的權利要求變得更加明顯，或者 可以通過如下文提出的本發明的實踐進行理解。本發明不需要將本文描 述的所有有利特征和優勢都并入本發明的每個實施例。
0022為了易于理解獲得本發明的上述和其他的特征和優勢的方式， 上面簡要描述的本發明的更具體描述將參照其中的特定實施例被提出， 所述特定實施例在附圖中示出。這些圖只描繪本發明的典型實施例，所 以不應被視為限制本發明的范圍。0023圖l是示出不同量的總血紅蛋白在各波長處的吸光度變化的圖表。0024圖2是可被用來測量總血紅蛋白的組件的示意性圖示。0025圖2A是可被用來測量總血紅蛋白的另一組件示例的示意性圖示。0026圖2B是可被用來測量總血紅蛋白的又一個組件示例的示意性 圖示。0027圖3示出導管的頂端和暴露在導管末端的兩根光纖間的路徑長 度/光程長。0028
圖4是示出可被用來測量總血紅蛋白的方法中各步驟的流程 圖。0029圖5是圖4中步驟36的示意性圖示。0030圖6是圖4中步驟36的另一個示意性圖示0031圖7是示出圖4中步驟38的時序圖。0032圖8是將關于圖4中步驟50的所述雜散光的結果以百分比示 出的圖表。0033圖9是示出圖8中所示的實際實驗結果的圖表。0034圖10是示出根據圖4中步驟56的血氧飽和度校正的圖表。0035圖11是示出圖4中步驟60的經驗結果的圖表。0036圖12A是示出在正常測量過程中所述經減弱的信號使分光計達到飽和的光譜區域的光透射圖。0037圖12B是示出用于估計所述雜散光分量的光譜區域的光透射 圖。0038圖13是示出約548nm波長的優勢的圖表。0039圖14是示出可被用于測量tHb的分光計的光譜范圍的圖表。0040圖15是示出兩個分光計的吸光度和總血紅蛋白的比較的圖表。0041圖16是將穩定血氧飽和度與可變血氧飽和度作比較并顯示與 測量技術無關的血氧飽和度的圖表。0042圖17是示出不同的散射水平對總血紅蛋白測量的影響的圖表。
具體實施方式
0043權利要求的主旨在本說明書的結論部分被具體指出并清楚地 聲明。然而，此主旨可通過在閱讀附圖時參考以下詳細描述來理解。因 此，以下詳細描述，如圖中所示，并不旨在限制本發明要求保護的范圍， 而僅僅表示本發明的實施例。0044用于連續測量全血中的總血紅蛋白(tHb)的光譜參考方法可 包括使用任何分光鏡或其他設備，例如光纖導管，其與全血相連通。譬 如，所述光纖導管可被置于血管內。該測量方法使用差分吸光度光譜法 并結合反射光譜法來計算tHb。此處描述的各種方法測量tHb含量。然而， 血細胞比容(Hct)和tHb可被互換使用。Hct與tHb之間的關系如下艦(丄)=0.30045測量tHb的特定方法可被使用。譬如，許多商業tHb測量都 在實驗室中或通過使用實驗室儀器進行。為測量tHb，血樣被溶解，形成 無基質血紅蛋白溶液，其通過增加氰化高鐵血紅蛋白(HiCN)試劑，被 以同等的摩爾濃度化學轉化為更穩定和可測量的HiCN。 HiCN濃度通過 在540納米(nm)和一般為1厘米(cm)的公知路徑長度處測量樣品吸 光度來確定。在540nm處的HiCN的毫克分子(mmol)消光系數為11.0 升/毫摩爾/厘米(Liters*mmor'*cm-1 )。在540nm處的tHb濃度(ctHb)可 根據朗伯-比爾定律被計算如下其中A是溶液的光吸收率，e是摩爾吸光系數/毫克分子消光系數，L是 光程長度。0046用于測量tHb的另一種方法使用用于有創和無創確定Hct的 近紅外(NIR)光譜法。這些方法使用多個發光二極管(LED)來發射在NIR 光譜中的離散波長。在NIR光譜中操作需要使用光探測器，所述光探測 器在這個光譜區域內具有足夠的敏感度。這種操作也必須說明水的吸光 度，因為水在NIR光譜內具有顯著光譜特征。0047測量tHb的另一種方法通過使用多條光纖來引入對血管內的 探針的使用。 一條光纖將光發射進入血流中，同時兩條光纖接收來自血 流的反射信號。所述光纖被置于探針的遠端或血管內探針的導管的遠端， 以便所述兩條接收光纖位于與所述發射光纖不同的距離處。不同距離造 成路徑長度的差值。等吸收波長通過光纖被傳輸，因為這種波長對血流 內的血氧飽和度不敏感。在該波長處反射光信號的比例是所述發射光纖 與所述兩條接收光纖之間的有效路徑長度內的吸收粒子濃度的函數。此 方法在探針或導管內使用至少三條光通道。上述方法的各種改進既是優 選的又是可行的，并將被描述在下文中。0048參照圖1，計算全血內的tHb的方法基于多個波長點之間的差 分吸光度的概念。 一般地，希望使用至少兩個波長點。然而，任何數量 的波長點都可被使用，以提供用于測量tHb的期望方法或對血氧飽和度(S02)禾卩tHb的變化不敏感的任何點。在至少兩個波長點被使用的情況 下，波長點IO和波長點12可被使用。波長點10可隨Hct的變化顯著改 變，而相對于血氧飽和度是等吸收的。波長點12可隨Hct的變化不顯著 改變，這表示點12相對于tHb和血氧飽和度實際上是等吸收的，即使點 12不是如圖1所示的真正的等吸收點。實際上，不顯著響應Hct變化的 點12不必需是等吸收點。更確切地說，點12可以是對Hct變化不敏感 的任何波長。這種波長是毫克分子消光系數較小處的波長。0049隨著tHb的增加，對于點10吸光度的量顯著增加，而對于點 12，即使吸光度的量增加，也不顯著。由于tHb和吸光度的增加，線14的斜率變為線16的斜率。線14和16的斜率通過吸光度之差(W)除以 波長之差(W)來進行計算，其中w是約700nm減去約548nm的波長 光的吸光度。線14的斜率表示較低量的tHb，線16的較陡的斜率表示較 高量的tHb。
0050如圖1所示，對由于tHb引起的吸光度變化敏感的波長點10 是在譬如約548nm的波長處。對血氧飽和度和tHb變化相對不敏感的波 長點12是在譬如約700nm至約750nm之間的波長處。波長點10和波長 點12中的任一個可被此處所描述方法的用戶設置為可見光譜內的任何有 用波長。
0051參照圖2，用于測量tHb的儀器可包含例如白光LED的光源 18、導管20和分光計22。該儀器也可包含能夠為該儀器的用戶提供一種 裝置的數據處理電路和顯示器30，所述的裝置控制和觀測由該裝置實現 的方法的過程和結果。光源18通過發射光纖24將光傳送到血液26中， 利用約400nm至約750nm之間的波長范圍內的光來照射血液26。血液 26可以是在患者血管內流動的血液或可以是從患者身上取出的并在譬如 醫院、實驗室或相似的環境進行分析的血液。導管20可以是中心靜脈導 管，其可包含兩條平行的光纖。在一個實施例中，第一平行光纖是發射 光纖24，第二平行光纖是能夠接收來自血液的反射光并將所述反射光傳 送進分光計22的接收光纖28。
0052參照圖2描述的實施例是使用離散時間和復合波長的實施方 式的示例。SP，例如白光LED這樣的單一光源18在離散的時間段內被 連續地打開。來自所述單個光源的多個波長被發射到血液26內并通過所 述接收光纖28被反射回儀器中。之后被返回的信號被傅立葉變換并被多 路轉換，或被分離成多個單一波長的連續光譜。所述多個單一波長的范 圍被分光計22的多個光探測器同步測量。可替換或附加的系統和方法可 被用于測量tHb，這些系統和方法包括那些使用時分復用的離散波長的系 統和方法，譬如參照圖2A和2B所描述。
0053參照圖2A，例如多個彩色LED之類提供離散波長的多個光 源18，可被時序控制邏輯19時分復用，以在不同時間單獨打開。離散信 號通過結合的發射光纖24被發射進血液26內并被反射回接收光纖28中。所述接收光纖28發射所述離散反射信號到分光計22的單一光探測器。 多個光探測器可被使用以測量信號的特殊效果。如果一個以上的光源18 在同一時間被打開，即信號不是時分復用的，則光探測器22將不能夠區 分多個光源18，而是基于光探測器對波長的敏感度將所述多個信號相加。
0054參照圖2B，單一或多個光源18可通過例如濾波器輪這樣的 波長濾波器21被發射，以提供可被時分復用的離散波長的可替代或附加 的實施例。光信號可通過濾波器21被傳遞并通過光纖24被發射進血液 26中，之后通過接收光纖28被反射回至少一個光探測器22。
0055任一導管20可被使用，包括已提到的中心靜脈導管和用于測 量血氧飽和度的肺動脈導管。用于測量血氧飽和度的肺動脈導管也包含 能夠實現此處描述的方法的期望結果的平行光纖。任一分光計可被使用， 然而，分光計22應優選地能夠在約500nm至750nm之間的范圍內進行 測量。分光計也應具有低雜散光的規格，以便使此處討論的雜散光的不 期望影響最小化。
0056測量tHb的系統的另一個示例可包括系統控制臺、筆記本電 腦、光模塊和血氧測定導管。所述系統控制臺可起到發光光源的作用， 所發射的光通過與所述血氧測定導管相連的光模塊被發射進血液中。如 之前參照圖2所描述，該光通過導管20被反射回所述系統控制臺，然后 被收集的光譜數據可被用于計算血氧飽和度和tHb。譬如，Edwards Lifesciences的PreSep血氧測定導管可與血氧測量法監視器連用，以測量 血氧飽和度，也可提供該系統內測量血紅蛋白的裝置。
0057該系統可被用于需要監視血液動力學參數的患者，所述參數 包括血氧飽和度和血紅蛋白。這些參數的監視可提供通過導管20來進行 的血氧飽和度和血紅蛋白的測量。以下任一設備可被用作該系統的組件 F/gz7朋ce連續心輸出量/血氧測定/連續舒張末期容積監測器；3M的CDI 血液參數監測系統500;中央靜脈血氧測定探針導管和探針；Multi-Med Multi-Lumen中心靜脈導管；禾tV或Edslab雙腔部位血氧飽和度測定導管。
0058參照圖3， tHb濃度也依賴于路徑長度^32。路徑長度J32是 發射光纖24的纖芯與接收光纖28的纖芯之間的平均自由路徑長度/光程 長。路徑長度cH2由導管20頂端的光纖24和28的幾何排列所控制。纖芯到纖芯的間距34是影響光程長度"32的首要參數。因為來自光纖24 和28兩個纖芯的距離或間距的參數被緊緊控制在導管20的制造過程之 內，路徑長度"32可被認為是常量。由于路徑長度"32中的較小變化引 起的可變性可通過利用數學變換來處理吸光度差值而被校正，所述數學 變換根據經驗被確定以線性化所述結果。
0059根據朗伯-比爾定律，依照以下關系，參照圖2和3所描述的 系統和/或儀器的輸出是消光系數G)、濃度(c)和路徑長度(")32 的對數的函數
其中消光系數c(/l)作為波長的函數而變化。譬如，在約805nm的波長區
域中，消光系數與約500-600nm的波長區域內消光系數相比較則非常小。 所以，隨著濃度或路徑長度變化，與約500-600nm區域內的/的變化相 比較，在約805nm處/的成比例的變化較小。通過將約500-600nm波長 范圍內的波長點10中的一個波長處的吸光度提供給約805nm處的波長點 12的波長作為參考，由于tHb濃度的變化而引起的吸光度變化可被確定。 約805nm的波長只是示例波長，可由可能給出tHb精確讀數的任何其他 波長所替代，例如在約625-850nm范圍內的任何波長。譬如，約700nm 的波長也是有效，因為與在約500-600nm范圍內的吸光度相比較，在約 700nm至約805nm之間的吸光度差值非常小。
0060參照圖4，顯示和描述根據光譜信號計算tHb的實施例。如圖 4中所示，測量全血的tHb的方法可包括步驟36處包含光源光譜的參考 信號RF(義)。在步驟36測量參考信號之后，該方法包括關閉光源并在步
驟38測量背景信號DK(A)。緊跟步驟38的是再次打開光源并在步驟40 測量來自全血的tHb減弱光譜信號rm(勾。緊跟步驟40的是在步驟42 檢驗所述減弱光譜信號rm(;O的水平是否在優選范圍內。如果所述減弱 光譜信號水平不在所述優選范圍內，則在步驟44做出調節以便使所述減 弱光譜信號rm(勾在所述優選范圍內。步驟38到44可被重復，直到所
述經減弱的光譜信號的水平被檢驗為處在所述優選范圍內。0061
檢驗后的減弱光譜的優選范圍對于波長點10最可能在約500-600nm的區域內，而對于波長點12最可能在從約625nm向上到所用 儀器不會對光飽和的任何波長，從而產生不可預測的數據。在約 500-600nm的區域內，光單位的強度應該在可能的最小光單位的5%以上。 在約625nm及以上的波長區域內，光單位的強度應該在可能的最大光單 位的95%以下。
0062背景信號DK(;O可以替代地或附加地用電子學方法去除，而不
是僅僅用數學方法去除，以保證所述背景信號DK(義)始終為零。在這些實
施例中，當分光鏡被制造、校準和/或使用時，所述背景信號DK(^可被
測量。因為所述背景信號DKp;)的電子去除將不會補償熱變化或環境光影
響，這種替代的或附加的步驟可與此處描述的其他步驟相結合，以提供 有用的、經調節的測量。
0063在經減弱的光譜信號水平位于優選范圍之內后，緊跟步驟42 的是從經減弱的光譜中去除背景光譜，或從RM^)中減掉DK("，在步驟 44去除共模噪聲。緊跟步驟44的是使用任何類型的數學降噪來從參考信 號和經減弱的信號中去除附加噪聲，例如在步驟46和48處，可以使用 移動平均數濾波器以從背景信號和光信號中去除噪聲或信號。參照圖4 描述的任何步驟都可在步驟50之后或在步驟50之前，步驟50是用于校 正來自光源的雜散光的步驟。此外，步驟46和48可在與步驟44有關的 任何時間被實現。
0064在實施例中，該方法也可包括如下步驟在步驟52根據所述 參考信號和所述經減弱的信號計算吸光度的步驟。緊跟步驟52，計算關 于多個波長中的至少一個波長的n點平均值可在步驟54中進行。緊跟步 驟54，若干波長中的至少一個波長可以小于白光LED的可見光譜中的約 750mn，因為在大于約700nm的波長處的光功率對于白光LED非常小， 會產生非常低的信號水平和低信噪比。例如約720nm的波長點由于血氧 飽和度的影響可能易于出現吸光度誤差。因此，在步驟56，該方法可包 括校正由于血氧飽和度的影響而引起的、在至少一個波長(如720nm) 處的吸光度誤差。
0065參照圖4描述的方法也可包括在步驟58計算多個波長之間的吸光度差值。緊跟步驟58的計算，該方法也可包括在步驟60根據二
階多項式使用對tHb濃度的計算方法將多個波長之間的吸光度差值轉換 成tHb濃度。
0066參照圖4描述的任一步驟都可以以能夠提供在全血中測量tHb 方法的任何順序被實現。此外，在特定實施例中，并不是參照圖4描述 的每個步驟都需要以實現如權利要求中所提出的方法。譬如，在實施中， 如果雜散光校正在步驟50不被應用，則需要步驟60。進一步，步驟46、 48、 50、 54和56對于要求保護的方法是可任意選擇的，可被使用以提高 該方法結果的精度。
0067以下圖5到11將提供參照圖4描述的步驟的附加細節。參見 圖5，用于確定tHb的方法可包括測量包含光源8的光譜的參考信號。 測量所述參考信號可以以許多方式被實現。 一種方法是提供光反饋路徑 R。(A)62，其在每次測量之前或在每次測量的過程中允許來自光源18的
光被采樣。所述參考信號R。(^62被假定為大致等于一個相似信號，所述
相似信號從光源18通過發射光纖24被傳送到血液26并作為參考信號 R,(A)64。然而，R。(;i)62的強度不必與R,(義)64的強度相同，因為R。("62
和R,(^64將可能共有相同的光譜形狀。增益系數可被歸一化在R。("62
和R,(;i)64的相似光譜形狀之間，以產生有用的比較。
0068然后返回信號作為信號Sp)66通過接收光纖28被傳送。吸收
率A等于SQ)66除以參考信號R。 (" 62的商的對數。此方法相對精確。
此方法可連續地測量和調節可能出現的來自光源18的光譜變化。0069參見圖6，通過測量參考信號來確定tHb的可替代或附加的方 法被描述。這種方法可包括測量光源18和將參考光譜信號R。Q)62存儲
在存儲器68中以便以后使用。光源通過發射光纖24傳送光到白光反射 器70，以便將參考信號R。(;i)62通過接收光纖28反射回到分光計22以
存儲在存儲器68中。參考光譜62在稍后測量全血時被再調用。譬如， 在對全血中的tHb的測量過程中，光源18通過發射光纖24將光信號發 射到全血26，返回信號通過接收光纖28被發送到分光計22以生成信號 S(A)66。然后使用之前參照圖5描述的對數將所述信號SQ)66與參考信號62做比。0070也就是說，吸收率等于信號66除以信號62的商的對數。用 于參照圖6描述的儀器和方法的光源18 —般在光譜上穩定。如果光源18 的光譜改變，則誤差將會出現，并且新的參考光譜62可被形成以提供精 確結果。因為包括之前所討論過的那些原因，對于這個實施例白光LED 將可能產生隨時間的最穩定的光譜。0071參照圖7，參照圖4描述的測量背景信號的步驟38被更詳細 地示出和描述。在步驟38中，光源18被關閉以實現對背景信號DK(;i)的測量。在光源被關閉時測量背景信號的目的是提供對信號變化的測量， 所述信號變化作為分光計22的熱偏移量和任何環境光或可能存在的其他 信號(電或光)的函數，當光源被打開時該信號(電或光)干擾對吸光 度的測量。背景信號DK(義)包含當光源18關閉時所側量的所有數據。背景信號DK(A)被從光打開時所測量的信號中減掉。這一步驟可被用來提高 結果的精度。0072因此，如圖7中所示，LED或光源18的狀態可以都是開和關。 在檢測段0期間，LED被打開。在檢測段O期間，分光計測量血液中tHb 的吸光度和熱噪聲以及環境光。隨后，光源18在檢測段l期間被關閉。 在檢測段l期間，沒有對吸收率或從血液中的tHb反射的光進行測量。 然而，熱噪聲和環境光仍可存在并且可以在檢測段1期間被測量。之后 從檢測段2的結果中減掉檢測段l的結果，以減小任何熱噪聲和環境光 的影響以及任何其他會干擾測量結果的共模噪聲，從而僅得到對全血內 tHb的吸光度的測量結果。被描述的此方法可在數學上顯示如下 檢測段(M血液+I熱噪聲+I環境光檢測段1=1血°『關)+1熱噪聲+1環境光 檢測段-檢測段O-檢測段1檢測段-(I血液+1熱噪聲+1環境光)—(I熱噪聲+1環境光)檢測段=1血液0073參見圖4，在步驟36和38被執行之后，步驟40到48被執行和 更詳細地描述如下。步驟40打開光源18并測量與tHb相關的來自全血 的減弱的光譜信號RM(義)。在步驟40和42之后，測量后的經減弱的光譜信號rm(勾被檢查或檢驗以保證經減弱的光譜信號rm(;0的信號電平在期望的范圍內。如果經減弱的光譜信號脂(勾在范圍外，則光源18功率或積分時間可在步驟44被調節。積分時間是分光計需要收集期望的 信號的時間，該時間可稍后在步驟44被調節。如果在步驟44作出對光 源18或積分時間的調節，則新的背景信號和經減弱的信號被形成并且在 步驟38、 40和42被再次檢査。0074在步驟44，通過從RM(;i)減去DK(A)將不希望得到的背景光 譜從經減弱的信號中去除。背景信號DK("被逐像素地從經減弱的光譜 RM(義)中減掉。結果是無偏差、無環境干擾的校正后的經減弱的光譜。 這一過程參照圖7進行描述并示出。在步驟46和48，噪聲被從參考信號 RF(;O和經減弱的信號RM(;i)中去除。 一種從兩種信號中去除噪聲的方法是將移動平均(MA)濾波器應用到所述兩種光譜信號。另一種方法是使 用薩維茨基-戈萊(Savitsky-Golay)濾波器，其比MA濾波器更有效。應 該對兩種信號應用相同的濾波器，以保證參考信號與經減弱的光譜信號 之間的一致性。0075參見圖8，如參考圖4描述的步驟50被更詳細地顯示和描述。 在步驟50，該方法校正在分光計22內的雜散光。雜散光通過減少影響性 的吸光度變化從而影響對吸光度和tHb的測量。雜散光不同程度地存在 于所有分光計中。存在于特定分光計22中的雜散光依賴于分光計22內 部組件的設計和質量。任何分光計的雜散光的量應當根據經驗被確定。 之后每個分光計的雜散光測量值可被用于校正吸光度的計算。如圖8中 所示，不同水平的雜散光的影響可在tHb/Hct分析模型中看到。所述分析 模型示出在完成實驗時從實驗數據中獲得的非線性結果，同時以信號的 百分比形式顯示雜散光的量，譬如從約0%到約2%范圍內的雜散光。0076參見圖9，參照圖8所討論的非線性結果被顯示為實際實驗結 果。.所述結果顯示出四個不同的分光計在約548.5nm的波長處的tHb的 總吸光度。例如由Ocean Optics或Avantes制造的那些分光計可被用于產 生相似的結果。提供產生最高吸光度值的斜率結果72的分光計示出 0.05%的雜散光量作為吸光度信號的百分比。所有其他斜率被顯示為成組地彼此相對接近。0077再次回到圖4，步驟52根據校正后的經減弱的信號和參考信號來計算吸光度。譬如吸光度可使用以下公式來計算0078步驟54計算關于波長12的n點平均值，該波長對tHb變化 不敏感。因為吸光度在波長點12較低且波長點12在光源18的光譜輸出 的邊緣，所以對這個波長點12附近所得到的數據進行降噪可提高總測量 的精度。0079參見圖10，圖4的步驟56被更詳細地描述。步驟56校正在 波長點12 (如約720nm)處由于血氧飽和度的影響引起的吸光度誤差。 比約805nm波長更短的波長可被使用。當白光LED被用作光源18時， 使用比805nm更短的波長很重要，因為使用白光LED時在約805nm處 不存在提供有用數據的光譜功率。因此，如參照圖1所討論的，光譜功 率在約750nm處趨近于0。所以，比約750nm更短的波長可被使用，但 這個波長可能對302的變化敏感。如果802已知且血液的消光系數已知， 則可使用朗伯-比爾定律來應用與SO,相關的校正。因此如圖IO中所示， SO,在0%處的標繪線被顯示為標繪線74，表示SO,在100%處的標繪線被 顯示為標繪線76。通過在譬如約720nm波長處比較標繪線74和標繪線 76來實現校正。為了提供這一比較，SC^應先被計算并被成為己知以便 根據朗伯-比爾定律來應用與S02相關的校正。0080該儀器可計算在敏感的波長點10 (譬如約548nm)處與不敏 感的波長點12 (譬如約720nm)處的吸光度之間的差值(W)(圖4的 步驟58)。當使用約548nm至約720nm之間的示例波長時，用于計算該 差值(W)的公式是A(548nm)-A(720證)。0081參見圖11，參照圖4描述的步驟60被更詳細地描述。步驟 60應用數學變換來將吸光度的差值(W)轉換成tHb。此函數根據經驗 被推導出并且是所使用的導管20的幾何函數和分光計光學性質(例如雜 散光)的函數。此數學變換的示例是以下形式的二次多項式0082這個方程式的目的是校正雜散光干擾的影響。如之前參照圖8 和圖9所討論的，各分光計的雜散光效應根據所使用的特定分光計和/或 分光計類型而變化。譬如，標繪點72示出第一種分光計的結果；通過使 用多個第二種分光計產生所有其他結果。因為每個分光計都有不同量的 雜散光，因此各分光計的系數對于每個分光計都是惟一的。0083在用于測量全血中的tHb的方法的實施例中，可將805nm作 為差值計算的參考波長點來實現至少兩個波長之間測量的吸光度差值(W )。與波長點10相比，所述805nm波長點不隨tHb濃度的變化而 顯著改變。0084在另一個實施例中，波長間的差值可使用約720nm的波長來 進行計算。如果光源18是白光LED,則其光譜不包含750nm附近以上 的功率，如圖1的結果中示出。這排除使用805nm作為波長的需要。720nm 區域可被有效使用并且提高精度，如果血氧飽和度是己知的，則在約 720nm處的吸光度可被抵消。吸光度作為S02的函數來變化并可以使用720nm處的血液消光系數而如之前所描述被合理估計。0085參見圖12A,光透射示說明引起雜散光的光譜區域。當 使用白光LED并且經減弱的信號RM(;i)40在優選范圍內時，較強的經血流減弱的信號在600nm-700nm區域中超出分光計的測量能力。在這個區 域的信號是造成由雜散光引起的測量誤差的主要原因。在分光計內的雜 散光的量與進入分光計的光總量成比例。所以，為了估計雜散光含量， 在600-700nm區域內的峰值信號強度必須被確定。描述一種方法來確定 該峰值信號強度，以便雜散光可被估計和校正。0086參見圖12B，示出用于估計雜散光分量的光譜區域的光透射 圖被顯示。檢測段1在較低積分時間或較低LED強度下被測量。檢測段 2在正常積分時間或正常LED強度下被測量。檢測段l在如下積分時間 被形成，該積分時間足夠短以保證探測器不在600-700nm區域飽和或 LED輸出已被降低以達到相同效果。正常的和降低的經減弱的光譜可被 放大以使得Scanl-"Scan2，其中k是比例因數，其用來匹配例如450-575nm區域或700-750nm區域這種非飽和區域中的信號強度。 一旦 比例因數被確定而使得兩信號相等，則峰值信號強度可被確定用于估計 測量中的實際雜散光。0087參見圖13，用于測量全血的tHb的方法被顯示和描述。在這 一實施例中，約548nm的波長可被用作波長點10。在約548nm處的波長 點10是三重等吸收點，其與氧合血紅蛋白(O,Hb )和碳氧血紅蛋白(COHb)無關。0088上述的各系統和方法已經以實驗方法試驗。現在描述結果從 而舉例說明并演示對各方法和系統的使用。0089在第一個實驗中，上述的許多概念都被試驗。在這個實驗中， 使牛血在離體血液回路中循環。在實驗過程中，用與血液濃度相等的生 理鹽水將血液稀釋。在每次稀釋中，使用上述配置測量血液。血液光譜 在從約400nm至約850nm的光譜范圍內被收集并被分析。0090之后以若干方法分析數據。首先，通過估測在作為tHb變化 的函數的約523nm附近與約585nm波長點處的吸光度的關系來分析該數 據。計算出一條直線，其與約523nm和約585nm的這兩個波長點處的吸 光度相交。該直線的斜率被期望作為tHb的函數而變化。0091另一個實驗使用兩光譜區域之間(a;O的吸光度差值(m) 來估測tHb。所述兩光譜區域包括對tHb變化(AtHb )敏感的一個區域和 對AtHb不敏感的另一個區域。所使用的光譜區域包括作為敏感區域的約 548nm的波長和作為不敏感區域的約805nm的波長點，以便對比AtHb。 然而，LED不能夠在約805nm的波長點處傳遞充足的光功率以提供適當 的測量。此外，分光計似乎不包含超出約720nm的可測量光譜范圍。0092參見圖14，基于以上討論的范圍限制，最長可測量波長大約 是720nm。因此720nm的波長點被用作不敏感區域。當這個區域仍然對 血氧飽和度的變化敏感時，在約700-750nm處與約500nm處的吸光度之 間的差值足夠小從而能夠防止計算中的任何顯著誤差。約700-750nm的 區域似乎也不是在不同積分時間飽和的區域。在約700nm處的不敏感吸 光度區域的可用范圍86被顯示于圖14中。0093參見圖15，結果表明關于tHb和A^4在第一分光計系統類型88與第二分光計系統類型90之間有良性的關系。在兩系統88和90的響應 中有微小差異，但兩系統都以近似線性的方式響應。這些結果顯示使 用以上討論的方法對tHb的測量是可行的且相對獨立于所使用的分光計 22的類型。0094在圖8、 9、 11和16中示出的非線性可通過所使用的特定分 光計的雜散光干擾來進行解釋。分光計內部的雜散光使之前描述的吸光 度測量出現誤差。使用上述方法中描述的步驟來校正雜散光可以提高隨 tHb變化的或隨tHb的函數變化的M的線性。參照步驟60描述的多項式 方程對于每個分光計和/或分光計類型22是惟一的。0095參見圖16，與上述實驗相似的另一個實驗被完成以估計結果 對血氧飽和度的相關性。血氧飽和度被隨機改變以估計在tHb測量中血 氧飽和度變化的變化程度。這一實驗的結果被顯示于圖16中。如圖16 中所示，穩定的血氧飽和度92產生與被隨機變化的血氧飽和度94非常 相似的結果。該結果顯示對可變血氧飽和度沒有顯著相關性。這些結果 支持在吸光度差值方程式中采用非等吸收波長作為參考波長。0096另一個實驗被實施以估計tHb的不同散射量。除了用不同的 稀釋液改變tHb之外，該實驗與之前的實驗相同。在之前的幾個實驗中， 通過添加勃脈力(plasmalyte)溶液來改變tHb，所述勃脈力溶液是用作 血管內血容量擴充劑的一般晶體溶液。相比之下本實驗用血漿進行稀釋。 散射依賴于紅血球與包含紅血球的溶液之間的折射率(RI)差值。血細 胞的RI約為1.41，血漿的RI約為1.38，勃脈力溶液的RI約為1.33。使用勃脈力作為稀釋液可增加總散射信號，而用血漿稀釋可減少散射。如 圖17中所示的結果顯示使用具有不同折射率的不同稀釋液而出現不同 的散射量的結果不會導致在對tHb的測量中出現顯著差值。0097
一種計算機算法可被用于根據以上討論的系統和方法來估計 雜散光校正的峰值強度，該計算機算法的示例如下<formula>formula see original document page 25</formula>0098吸光度數據來計算fflfc，該計算機算法的示例如下一種計算機算法可被用于根據由以上討論的系統和方法所得HgbU<~ 548.5 Hgb2A <~ 704.0 BXWin<~10 MDWin <~ 11remit <~ boxcar (medsmooth (remit,MDWin), BXWin) _ StrayLight dark <~ boxca"medsmooth(dark,MDWin),BXWir^ white <~ boxcar(medsmooth(white,MDWin),BXWin) NoOfPixels <~ length (remit) for i e O..NoOffixels-2 "Find HgbPixels" HgMPix—i if4 <HgbU Hgb2Pix卄i+1 if & < Hgb2義if (remitHgb2Plx > darkHgb2Pix) a (whiteHgb2Pix > 0j "Check 704nm for valid numbers"A2 <~ -log if (remitremit^pix-darkHgb2Pix、whiteHgbiPix 〉 darkHgblPi:Hgb2Pix/\ (whiteHgbiPix〉0"Check 548nm for valid numbers"Al <~ -logremitHgblPix_darkHgblPixwhiteHgbiPix△A — A1-A2HGB <~ 1.784-1 1189 ■ (AA) +1.5336. (AA2)otherwise △A<~0 HGB<~0 HGB0099如貫穿這個說明書所提到的，本文描述的設備、系統和方法 提供了各種優勢。這些優勢之一提供在可見光范圍內只使用兩個單獨波 長點的方法。因此，在紅外光范圍內的測量是不必要的。導管可使用光 纖，該光纖可另外從紅外光中吸收熱量。0100進一步，附加的優勢提供分光計可測量沿著可見光譜的遠 多于兩個波長點。再進一步，除根據上述方法提供的測量之外，任何數 量的附加測量可被使用。譬如，除以上測量的變量之外，氧合血紅蛋白、碳氧血紅蛋白和其他形式和狀態的血紅蛋白以及在全血內的其他物質可 被測量。這些測量所采集的數據可與上述方法結合使用以提供附加的調 諧、其他調整和/或信息，以便提供更精確、廣泛和/或有用的結果。這些 附加結果可給用戶和患者提供能夠改善對這些患者的診斷和治療的有用 信息。0101本發明可以被實現為其它特定形式，同時不偏離如本文概括描述的和以下所要求保護的本發明的結構、方法或其他實質特征。所描 述的實施例將被認為在所有方面僅是說明性的，而不是限制性的。所以 本發明的范圍被附加的權利要求所說明，而不是被前述的說明書所說明。 在權利要求的意義和等價范圍內的所有變化將被包含于這些權利要求的范圍之內。
權利要求
1.一種確定全血的總血紅蛋白的方法，其包括將可見光譜中多個波長的光發射進全血內；從所述全血中接收所述光；確定所述光在所述多個波長的每個波長處的吸光度；確定所述光在所述多個波長之間的吸光度變化；以及使用所述多個波長之間的所述光的所述吸光度變化，來確定所述全血的總血紅蛋白。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述多個波長在約500納米至 約900納米之間。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中所述多個波長包含約500納米 至約600納米之間的第一波長和約625納米至約850納米之間的第二波長。
4. 根據權利要求1所述的方法，其中所述多個波長包含約500納米 至約600納米之間的第一波長和約700納米至約720納米之間的第二波長。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中所述多個波長包含約548納 米的第一波長和約805納米的第二波長。
6. 根據權利要求1所述的方法，其中所述第一波長在約700納米 至約720納米之間。
7. 根據權利要求1所述的方法，其中所述第二波長在約540納米 至約560納米之間。
8. 根據權利要求1所述的方法，其中所述多個波長包含第一波長 和第二波長，其中所述第一波長產生比所述第二波長更小的所述吸光度的 變化。
9. 根據權利要求1所述的方法，其進一步包括使所述全血的所 述總血紅蛋白與血細胞比容相關聯。
10. 根據權利要求1所述的方法，其進一步包括使用所述多個波 長的變化來確定全血的所述總血紅蛋白。
11. 一種確定全血的總血紅蛋白的方法，其包括 提供光源，所述光源被配置以發出多個波長的光； 測量參考信號，所述參考信號包含所述光源的光譜； 當所述光源關閉時測量背景信號； 當所述光源打開時測量來自全血的經減弱的信號； 根據所述參考信號和所述經減弱的信號確定吸光度；以及 基于所述多個波長之間的所述吸光度的變化，確定所述全血的總血紅蛋白。
12. 根據權利要求ll所述的方法，其進一步包括在根據所述參考 信號和所述經減弱的信號來確定吸光度之前，從所述參考信號和所述經 減弱的信號中去除噪聲。
13. 根據權利要求ll所述的方法，其進一步包括 檢驗所述經減弱的信號是否在優選范圍之內；以及 從所述被減弱的信號中去除背景光譜。
14. 根據權利要求ll所述的方法，其進一步包括校正來自所述光 源的雜散光。
15. 根據權利要求ll所述的方法，其進一步包括計算關于至少一個所述多個波長的n點平均值。
16. 根據權利要求15所述的方法，其進一步包括校正由于血氧飽和度的影響引起的所述至少一個所述多個波長的吸光度誤差。
17. —種用于測量全血的總血紅蛋白的儀器，其包含導管；光源，其被配置為發出多個波長的光；發射光纖，其位于所述導管中，所述發射光纖具有被配置為從 所述光源接收所述光的近端和被配置為與全血連通的遠端。接收光纖，其位于所述導管中，所述接收光纖具有被配置為從 所述全血中接收反射光的近端和遠端。探測器，其位于所述接收光纖的所述近端處，所述探測器被配 置為測量所述反射光在所述多個波長之間的吸光度的變化；以及處理單元，其被配置為使用所述反射光在所述多個波長之間的 所述吸光度的所述變化來測量所述全血的總血紅蛋白。
18. 根據權利要求17所述的儀器，其中所述探測器包含將所述多個 波長的所述反射光多路轉換的多個探測器。
19. 根據權利要求17所述的儀器，其中所述多個波長包含約500納 米至約600納米之間的第一波長和約700納米至約720納米之間的第二 波長。
20. 根據權利要求17所述的儀器，其中所述多個波長包含約548納 米的第一波長和約805納米的第二波長。
21. 根據權利要求17所述的儀器，其中所述光源包含多個光源，每 個光源被配置為發出離散波長的光。
22. 根據權利要求21所述的儀器，其進一步包含時序控制單元，所 述時序控制單元控制所述多個光源以便一次只有一個多光源發光。
23. 根據權利要求21所述的儀器，其進一步包含波長濾波器，所述波長濾波器過濾所述多個光源以便一次只有一個單獨的離散波長通過所 述波長濾波器。
24. 根據權利要求21所述的儀器，其中所述多個光源包含彩色發光 二極管。
25. 根據權利要求17所述的儀器，其中所述光源是白光發光二極管。
26. 根據權利要求17所述的儀器，其中所述光源是白熾燈。
27. 根據權利要求26所述的儀器，其中所述白熾燈是鹵鉤燈。
28. —種用于確定全血的總血紅蛋白的儀器，其包含光源，所述光源被配置為發出可見光譜中的多個波長處的光進入全血；光探測器，所述光探測器被配置為從所述全血中接收所述光； 處理單元，所述處理單元被耦合到所述光探測器，該處理單元 用于確定來自所述全血的、在所述多個波長的每個波長處的所述光的吸 光度，以及使用在所述多個波長之間的所述吸光度的變化來確定全血的 總血紅蛋白。
29. 根據權利要求28所述的儀器，其中所述光探測器包含將來自所 述光源的所述多個波長多路轉換的多個光探測器。
30. 根據權利要求28所述的儀器，其中所述多個波長包含在約500 納米至約600納米之間的第一波長和在約700納米至約720納米之間的第二波長。
31. 根據權利要求28所述的儀器，其中所述多個波長包含約548納 米的第一波長和約805納米的第二波長。
32. 根據權利要求28所述的儀器，其中所述光源包含多個光源，每 個光源被配置為發出離散波長的光。
33. 根據權利要求32所述的儀器，其進一步包含時序控制單元，所 述時序控制單元控制所述多個光源以便一次只有一個多光源發光。
34. 根據權利要求32所述的儀器，其進一步包含波長濾波器，所述 波長濾波器過濾所述多個光源以便一次只有一個單獨的離散波長通過所 述波長濾波器。
35. 根據權利要求32所述的儀器，其中所述多個光源包含彩色發光二極管。
36. 根據權利要求28所述的儀器，其中所述光源是白光發光二極管。
37. 根據權利要求28所述的儀器，其中所述光源是白熾燈。
38. 根據權利要求37所述的儀器，其中所述白熾燈是鹵鵒燈。
全文摘要
用于測量全血的總血紅蛋白的方法，其包括測量可見光譜內的多個波長的反射光、計算所述多個波長中每個波長的吸光度、對所述多個波長之間的相似吸光度的變化作比較和/或將所述比較與總血紅蛋白相關聯。一種用于測量全血的總血紅蛋白的系統，其包含至少一個光源、一個導管、若干光纖、至少一個光探測器、數據處理電路和/或一個顯示單元。
文檔編號G01N33/49GK101232843SQ200680028200
公開日2008年7月30日 申請日期2006年9月13日 優先權日2005年9月13日
發明者M·J·希金斯 申請人:愛德華茲生命科學公司
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