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專利名稱：在mri中使用cest造影劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁共振成像。更具體地，本發(fā)明涉及在磁共振成像 (MRI)中使用造影劑的方法。
背景技術(shù)：
在醫(yī)療領(lǐng)域中，磁鄉(xiāng)成像(MRI)是一種重要的成像技術(shù)，并且劇 于^ 成像的主要載體之一。M將強(qiáng)磁場(chǎng)、磁場(chǎng)梯度和頻率匹配的(RF) 脈沖應(yīng)用于患者而獲得圖像。在成f紐禾MM司，體內(nèi)的原子核被RF照J(rèn)t激 發(fā)，該原子核具有磁矩，其主要勘JC和脂肪肝中的質(zhì)子。當(dāng)RF脈沖停止 時(shí)，被激發(fā)的核子馳豫而鄉(xiāng)RF信號(hào)。由于柳了磁場(chǎng)梯度，所鄉(xiāng)的該 RF信號(hào)的頻率包含了空間信息，并且可以用于構(gòu)建圖像。有時(shí)，MRI信號(hào)^t在不同組織之間的差異，即對(duì)比度不足以獲得令 人滿意的臨床信息，那么需要1OT MRI造影劑。如今，在MRI中， 越 多地使用了造影劑(CA)?，F(xiàn)有的造影劑包括影響附近的水&核子的馳豫 過(guò)禾i^人而使圖像對(duì)比度發(fā)生局部變化的(超)順磁性材料。^ 成像的目的在于顯示生物通路的體內(nèi)特征。與當(dāng)前相比，這能夠探測(cè)更為早期的疾病。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，需要特殊設(shè)計(jì)的造影劑，雌影劑與所^ 開(kāi)究的生物過(guò)程的標(biāo)己物結(jié)合(耙向造影劑)，或舒萬(wàn)要研究的 生物過(guò)程的部位使MR信號(hào)岀王賠異(響0i也，智肯《smart)或傳^(sensor)造影劑)。MR信號(hào)的這種差異可以由例如pH值、,或代謝物濃度的差 異引起。例如，3!3^tpH艦像育的多探測(cè)很小的癌病變，因?yàn)樵谶@樣的部 位，pH值由于緩沖肖旨力減弱和乳,物增多而降低。對(duì)吸也，SilXt鵬制離^賺測(cè)發(fā)生炎癥的部位。授予Balaban等人的WO 00/66180描述了用于3I313t行'基于化學(xué)交 換的飽和轉(zhuǎn)移(Chemical Exchange Dependent Saturation Transfer)，即現(xiàn)^f 謂的'化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移'(CEST)而提高在MRI中所形成的對(duì)比度的方 法。憑借此CEST技術(shù)，皿改^K質(zhì)子信號(hào)的^S而獲得圖^^比度。 ^!il頓RF脈沖，選擇性i鰣CEST纖劑的可交,子庫(kù)進(jìn)行飽和來(lái) 完成。這些質(zhì)子隨后M與7jC質(zhì)子進(jìn)行交換而將飽和轉(zhuǎn)移給附近的^C，由此做質(zhì)子信號(hào)繊。在WO 00/66180中的實(shí)施例的特征包括以下步驟中的一些或全部選 ^"""種或多種織劑；將雌影劑或包含JJt3t影齊啲組^tJ施予^m^ 以水質(zhì)子信號(hào)的第一預(yù)定頻率(+AcoCA)對(duì)造影劑的(可交換)質(zhì)子進(jìn)行照 射，并由此使其飽和，且鄉(xiāng)圖像；以7r質(zhì)子信號(hào)的第二預(yù)定頻率(-Aq)ca) 進(jìn)行照射，這也可以稱為偏共振，并且提供第二圖像；確定第三圖像，此 圖^I31第一圖像相對(duì)于第二圖像的減法或比f(wàn)l^掛共，±Ao)CA指在造影劑 的可交換實(shí)恢例如可交^M子、水好或磷酸基團(tuán)(phosphate group))的鄉(xiāng) 和水質(zhì)子 之間的化學(xué)位移差。7jC質(zhì)子信號(hào)減弱的程度取決于質(zhì)子交換率，以及可交換質(zhì)子的濃度。 因?yàn)橘|(zhì)子交換率通常取決于pH值，所以這種方法育,進(jìn)行pH值制圖。在WO 00/66180中所顯示的是，在4頓CEST技術(shù)進(jìn)行pH值制圖中， 憑借單一的具有兩種可交換質(zhì)子庫(kù)的CEST造影劑，可以消除造影劑濃度 的依賴性。這，子庫(kù)應(yīng)該具有不同的 頻率，從而使其可以分別飽和， 并且這，子庫(kù)應(yīng)該^M子交,pH 1W有不同的依賴性。滿足這些^f牛并且由Balaban等人測(cè)量的CEST劑是5,6-二,嘧啶。 對(duì)于5.00和2.67 ppm的兩種質(zhì)子庫(kù)，CEST效應(yīng)具有不同的pH值依賴性。Balaban所開(kāi)發(fā)的手^稱為'比itit量方^(ratiometric method)'，其原 理解釋為如下。基本上，由CEST弓胞的水質(zhì)子信號(hào)的繊i可以M方程 (1)描述l_i_ (1)其中N^和M;分別是用于正共振(on-resonance)和對(duì)稱的偏^m照射(以+A "ca禾口-A "ca)時(shí)的7jC質(zhì)子信號(hào)^驢，kcA是一種化學(xué)可交換實(shí)體例如可交換質(zhì)子的交換率常數(shù)，[CA]魏影劑好濃度，n是針針中的化學(xué)可 交換實(shí)體例如可交 子的數(shù)目，而Tlw勘K質(zhì)子的縱向馳豫時(shí)間常數(shù)。 這種絲3If盾艦的Bloch方程，并且在可交換實(shí)體例如可交雄子必 須被RF脈沖完^l和的情況下是有效的。在同一種造影劑具有兩種可交換質(zhì)子庫(kù)的情況下，對(duì)于這兩種庫(kù)，方 程(1)可以改寫為方程(2)和(3):<formula>formula see original document page 7</formula>其中，np°。lx由所j頓的造影劑決定，而kcA—x是pH值的函數(shù)。當(dāng)koT" 和kcA—2具有不同的pH值，性的時(shí)候，(kc/。。" npoo")/(kcAp°°12 n—2)也隨 pH值改變。因而，3M f頓針對(duì)庫(kù)1禾口庫(kù)2的、正^^和X^爾的偏鄉(xiāng)頻率的預(yù) 飽和脈沖^^賣地采集圖像，可以消除濃度依賴性。而且，以此方法，也可 以消除可能的Tiw的改變。像在WO 00/66180中那樣，這種'比j被量方法，已纟駛用于反磁性 造影劑，并且后來(lái)應(yīng)用于包摘頓磁腿影離子的造影劑(EP1331012)。直到現(xiàn)在還未解決的問(wèn)題是，只有通過(guò)使用兩種不同的質(zhì)子庫(kù)，才能 消除對(duì)CEST造影劑濃度的f^^性。這具有一些缺點(diǎn)。實(shí)際上，選擇單一的CEST劑或兩種CEST齊啲混 合物，以Jli共兩種魏的可交,子庫(kù)，其具有極其不同的交換pH值^^ 性，這在實(shí)踐時(shí)是困難的，這是因?yàn)榭山粨Q并[email protected]^合于CEST的實(shí)體的類 型的數(shù)目是有限的。所使用的大多數(shù)的可交換實(shí)體是翻安質(zhì)子和結(jié)合水。 而且，就所期望的應(yīng)用而言，pH值^^性的差異必須在與臨床相關(guān)的范圍 內(nèi)，i^tt也在pH值6.5禾口 pH7.5之間。此外，在兩種不同的CEST劑的情況下，必須假定兩種分子的生物分 布是相等的。最后，因?yàn)榭山粨Q質(zhì)子的濃度不是最大的，具有兩種不同的 可交換質(zhì)子庫(kù)總是導(dǎo)致非最佳的最大CEST效應(yīng)，這是由于它們不得不分
配到兩種庫(kù)中。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的;^ 4頓CEST造影劑中無(wú)需存在兩種可交艦子庫(kù) 的CEST磁^l^像消除理化參數(shù)(例如pH值、p02、 ^或代謝物濃衝 的制圖中造影射濃度l繊性的方法。以上目的M^據(jù)本發(fā)明的方法實(shí)J見(jiàn)。本發(fā)明的特定和優(yōu)選的方面^在附上的獨(dú)立權(quán)禾腰求和從屬權(quán)利要 求中。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，從屬權(quán)禾腰求的特征可以與3te權(quán)禾腰求的特征組 合，并且可以與其它從屬權(quán)利要求的特征組合，而不僅僅像在權(quán)利要求書 中所明確，的那樣。以下提供的術(shù)語(yǔ)僅用于幫助理解本發(fā)明。這些定義不應(yīng)被解釋為具有 小于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的范圍。化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST):指基于在顯示不同磁共振頻率的兩種分 子之間的化學(xué)交換的所有飽和轉(zhuǎn)移過(guò)程。CEST 贓由CEST弓胞的用于產(chǎn)生MR圖像的信號(hào)的減弱禾號(hào)，例 如在質(zhì)子成像情況下的水質(zhì)子信號(hào)的減弱。CEST交M可以寫成l-MMo、 其中，是頓可交換實(shí)體例如質(zhì)子進(jìn)fi 頁(yè)飽和時(shí)此信號(hào)的強(qiáng)度，而Mq' 是在以偏共振頻率 地以相對(duì)于此信號(hào)的頻譜的相對(duì)側(cè)(対稱的偏 ) 進(jìn)行照射時(shí)此信號(hào)的鵬。CEST譜作為預(yù)飽和頻率偏移量的函數(shù)的由CEST引起的用于產(chǎn)生 MR圖像的信號(hào)弓艘，例如 子成像情況下的水質(zhì)子信號(hào)的弓驢。CEST造影劑(CA):具有至少一種可交換實(shí)體例如可交艦子的材料， 此材料能夠與另一種材料的可交換實(shí)體進(jìn)行化學(xué)交換，并且能夠用于進(jìn)行 CEST成像。可交換實(shí)體例如質(zhì)子可以合并在可交換的好或原子團(tuán)(group ofatoms)例如7jC分子中，也可以不合并在其中?？山粨Q實(shí)體庫(kù)所有可交換實(shí)體例如可交換質(zhì)子的全部， 一方面，這 些可交換實(shí)體與其它可交換實(shí)體例如質(zhì)子進(jìn)行化學(xué)交換，而另一方面，在 與根據(jù)本發(fā)明的方法相關(guān)的情況下，這些可交換實(shí)體是化學(xué)等價(jià)和磁等價(jià) 的?？山粨Q實(shí)體庫(kù)的具體例子可以是可交換質(zhì)子庫(kù)。
水質(zhì)子信號(hào)^M子NMR譜中的由自由7jC質(zhì)子賺引起的信號(hào)，此信 號(hào)具有一頻率和一強(qiáng)度。磁共振成像(MRI):成像技術(shù)，其中，核磁鄉(xiāng)用于構(gòu)建受i^t^的圖像，以便獲得醫(yī)學(xué)信息。 頻率核子自力^生 的頻率。 質(zhì)子^^頻率質(zhì)子的核子自旋發(fā)生共振的頻率。 飽和頻率所施加的飽和RF脈沖的頻率。本發(fā)明提供了提供MRI圖像的方法，此MRI圖像顯示了被施予 一定量CEST造影劑的個(gè)體的至少部分身體，此CEST造影劑具有形 成至少一種用于與自然存在于個(gè)體的至少部分身體中的主要可交換 實(shí)體庫(kù)中的可交換實(shí)體進(jìn)行交換的可交換實(shí)體的可交換實(shí)體。該方法包括一將理化參數(shù)的感興趣范圍限定在第一、較低參數(shù)值和第二、較 高參數(shù)值之間，—用預(yù)飽和RF脈沖對(duì)CEST造影劑進(jìn)行照射，并且利用自然存 在的主要可交換實(shí)體庫(kù)，記錄相應(yīng)的第一圖像，此預(yù)飽和RF脈沖具 有使第一可交換實(shí)體庫(kù)的可交換實(shí)體飽和的第一預(yù)飽和頻率，—用預(yù)飽和RF脈沖對(duì)CEST造影劑進(jìn)行照射，并且利用自然存 在的主要可交換實(shí)體庫(kù)，記錄相應(yīng)的第二圖像，此預(yù)飽和RF脈沖具 有使第一可交換實(shí)體庫(kù)的可交換實(shí)體飽和的第二預(yù)飽和頻率，該第二 預(yù)飽和頻率不同于第一預(yù)飽和頻率，一對(duì)于至少部分圖像，確定對(duì)于兩種預(yù)飽和頻率的(Mc;-Ms)/Ms 的比值，將(M(;-Ms)/Ms比值與標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，以便確定理化參 數(shù)的值，而Ms和M(/分別是對(duì)于CEST造影劑的正共振照射和對(duì)稱 的偏共振照射、用于產(chǎn)生MR圖像的信號(hào)的強(qiáng)度，一其中，選擇所述第一和第二頻率，從而在所限定的理化參數(shù)的 感興趣范圍內(nèi)的至少一個(gè)值處，所述第一和第二頻率都能夠至少部分 地對(duì)同一可交換實(shí)體庫(kù)進(jìn)行預(yù)飽和。在本發(fā)明的實(shí)施例中，并且在質(zhì)子成像的情況下，由CEST引起的用于產(chǎn)生MR圖像的信號(hào)可以是水質(zhì)子信號(hào)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，可以使用只具有一種可交換實(shí)體庫(kù)的CEST造 影劑，以便消除MRI結(jié)果對(duì)造影劑濃度的依賴性。即使造影劑包括 的可交換實(shí)體庫(kù)多于一種，根據(jù)本發(fā)明的方法，也只有一種可交換實(shí) 體庫(kù)必須使用，以消除濃度依賴性。第一和第二頻率都是正共振預(yù)飽和頻率。此外，使用CEST造影 劑進(jìn)行成像也利用偏共振預(yù)飽和頻率。正共振預(yù)飽和頻率可以限定成 理化參數(shù)在感興趣的范圍內(nèi)的至少一個(gè)值處可交換實(shí)體可以被飽和 的頻率。必須提及的是，所述頻率隨理化參數(shù)發(fā)生移位。根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)是，原則上，它可以應(yīng)用于任何具有實(shí) 體交換例如質(zhì)子交換的CEST造影劑，此實(shí)體交換基于理化參數(shù)，例 如基于pH值，因?yàn)樵诮粨Q率較高的情況下，共振頻率總是移向由 CEST引起的用于產(chǎn)生MR圖像的信號(hào)的共振頻率，例如在質(zhì)子成像 情況下的水質(zhì)子共振頻率。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，就兩種可交換實(shí)體庫(kù)例如兩種可交換質(zhì)子庫(kù)的局 部濃度的差異而言，不可能存在任何不確定性。另外的優(yōu)點(diǎn)是，CEST效應(yīng)能夠被更好地優(yōu)化，即可交換實(shí)體例 如質(zhì)子的濃度可以最大化。根據(jù)本發(fā)明的方法基于以下觀察結(jié)果大體上，在某一理化參數(shù) 值例如pH值，CEST效應(yīng)達(dá)到最大，而在較高的理化參數(shù)值例如pH 值，CEST效應(yīng)則再次減弱。衰弱是由于對(duì)可交換實(shí)體例如質(zhì)子的預(yù) 飽和受到妨礙，這是因?yàn)樵诮粨Q率較高的情況下，可交換實(shí)體的共振 例如質(zhì)子共振變寬，并且移向水峰，即可交換實(shí)體例如質(zhì)子不再完全 飽和。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)的是，由于這種位移，選擇兩種不同的預(yù)飽和 頻率，其具有CEST效應(yīng)的極其不同的理化參數(shù)依賴性，例如對(duì)pH 值或溫度的依賴性在理化參數(shù)例如pH值為在其處沒(méi)有交換發(fā)生或 交換發(fā)生很慢的某一值處，頻率1相應(yīng)于可交換實(shí)體的共振，例如質(zhì) 子共振，而頻率2較接近水質(zhì)子信號(hào)。在所述理化參數(shù)為pH值或溫 度的情況下，在其處沒(méi)有交換發(fā)生或交換發(fā)生很慢的理化參數(shù)值是理 化參數(shù)的可能值的范圍的低端。對(duì)頻率2的選擇受制于三個(gè)條件-—相對(duì)于在頻率1處的CEST， CEST效應(yīng)對(duì)理化參數(shù)的依賴性 例如對(duì)pH值的依賴性應(yīng)該盡可能地不同；一CEST效應(yīng)(特別地，在pH值或溫度的情況下，在限定的理 化參數(shù)的感興趣范圍的上限)應(yīng)該是盡可能地高；和一直接的大量的水質(zhì)子飽和應(yīng)該盡可能地防止。為了滿足條件l，頻率2應(yīng)該遠(yuǎn)離頻率1，然而對(duì)于條件2和3， 頻率2不應(yīng)該過(guò)分地接近自然存在的主要庫(kù)，即用于產(chǎn)生MR圖像的 庫(kù)的共振頻率，例如在質(zhì)子成像情況下的水質(zhì)子共振頻率。因此，可 以選擇頻率2在頻率1和由CEST引起的用于生成MR圖像的信號(hào)， 例如在質(zhì)子成像情況下的水質(zhì)子信號(hào)之間。換言之，頻率1和頻率2 應(yīng)該使得，在限定的理化參數(shù)的感興趣范圍內(nèi)的至少一個(gè)值處，頻率 1和頻率2都能夠至少部分地使同一種可交換實(shí)體庫(kù)，例如可交換質(zhì) 子庫(kù)預(yù)飽和。當(dāng)上述條件充分滿足時(shí)，即當(dāng)?shù)谝缓偷诙A(yù)飽和頻率(分別為頻 率1和頻率2)選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)候，濃度依賴性能夠被消除。 這可以通過(guò)下面的方程(5)和(6)進(jìn)行描述<formula>formula see original document page 11</formula>(6)乾其中，x^qx指可交換實(shí)體例如質(zhì)子中由RF脈沖預(yù)飽和的分?jǐn)?shù)，此分?jǐn)?shù)取決于理化參數(shù)值，例如pH值，而不取決于造影劑濃度。對(duì)于兩 種頻率，理化參數(shù)值依賴性(例如pH值依賴性)是不同的。 這兩個(gè)方程的比值簡(jiǎn)化成方程(7):<formula>formula see original document page 11</formula>(7)
例如，形成至少一種可交換實(shí)體庫(kù)的可交換實(shí)體可以是質(zhì)子、水分子 或磷酸基團(tuán)。然而，本方法可以應(yīng)用于所有包括可測(cè)量自旋磁矩的粒子。除了質(zhì)子，MRI也可以在自然存在于個(gè)體的身體內(nèi)的、具有可測(cè) 量自旋磁矩的粒子上執(zhí)行。在此情況下，公開(kāi)了具有可交換實(shí)體的 CEST造影劑的使用，所述可交換實(shí)體具有可測(cè)量自旋磁矩，并且形 成至少一種實(shí)體庫(kù)，其中，交換發(fā)生在CEST造影劑和體內(nèi)自然存在 的主要庫(kù)之間，而在兩種庫(kù)之間存在共振頻率的差異。除了質(zhì)子，自 然存在于個(gè)體的身體內(nèi)的具有可測(cè)量自旋磁矩的粒子的例子可以是 磷原子。包含磷原子從而使其可以在磷NMR的情況下用于CEST的 可交換實(shí)體的例子可以是磷酸基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，理化參數(shù)可以是pH值、溫度、p02或代謝物濃度。在一個(gè)實(shí)施例中，造影劑所具有的可交換實(shí)體可以具有某一共振 頻率，其中，第一頻率相應(yīng)于實(shí)體交換非常慢的第一參數(shù)處的共振頻 率，即在共振頻率差A(yù) "(單位為rad/s)和可交換實(shí)體壽命(單位 為s)的積大于10處。在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例中，第二頻率可以包括在第一參數(shù)值處的 可交換實(shí)體的共振頻率和自然存在的主要庫(kù)，即用于產(chǎn)生圖像的庫(kù)的 共振頻率(例如在質(zhì)子成像情況下的水質(zhì)子共振頻率)之間。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，CEST造影劑可以包括至少一個(gè)順磁性離 子。在一些實(shí)施例中，CEST造影劑可以包括多個(gè)順磁性離子。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，CEST造影劑可以包括載體如樹枝狀聚合 物、線性聚合物、脂質(zhì)體或粒子如膠束或任何其它具有磷脂或聚合物 殼或核的粒子，和包括螯合劑和順磁性離子的復(fù)合物。在特定的例子中，CEST造影劑可以包括作為載體的PPI樹枝狀 聚合物和共價(jià)連接到PPI樹枝狀聚合物的Yb-DOTAM復(fù)合物。在此 情況下，相對(duì)于自然存在的主要庫(kù)，即用于產(chǎn)生MR圖像的庫(kù)的共振 頻率，例如在質(zhì)子成像情況下的水質(zhì)子共振頻率，第一頻率可以為 -2000Hz，而第二頻率可以為-1000Hz。在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例中，CEST造影劑可以包括單一的可交換 實(shí)體庫(kù)。
在本發(fā)明的實(shí)施例中，該至少一個(gè)可交換實(shí)體庫(kù)可以是至少一個(gè) 質(zhì)子庫(kù)，而自然存在的主要可交換實(shí)體庫(kù)可以是自由水質(zhì)子庫(kù)。在另外的實(shí)施例中，CEST造影劑可以包括單一的質(zhì)子庫(kù)。本發(fā)明還提供了計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，當(dāng)在處理設(shè)備上執(zhí)行的時(shí)候，此計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品執(zhí)行本發(fā)明所提供的方法。此外，本發(fā)明提供了機(jī)器可讀取的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)設(shè)備，此數(shù)據(jù)存儲(chǔ)設(shè)備存儲(chǔ)了本發(fā)明的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。


通過(guò)以下結(jié)合附圖而進(jìn)行的詳細(xì)描述，本發(fā)明的以上和其它特 征、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)變得顯而易見(jiàn)，這些附圖舉例說(shuō)明了本發(fā)明的原理。 此描述只是為了舉例，而非限制本發(fā)明的范圍。以下所引用的參考圖 指附圖。圖la顯示了 Yb-DOTAM-G3，即在根據(jù)本發(fā)明的方法的實(shí)施例 中所使用的CEST造影劑的化學(xué)式，而為了進(jìn)行比較，圖lb顯示了 Yb-DOTAM-尾部(tail)的化學(xué)式；圖2和圖3顯示了 Yb-DOTAM-G3的合成過(guò)程；圖4顯示了 Yb-DOTAM-尾部(上圖)和Yb-DOTAM-G3 (下圖) 在水中的iH-NMR譜；圖5顯示了體模(phantom)的TSE質(zhì)子密度加權(quán)圖像，體模包括 裝有各種pH值的在水中含有MOPS緩沖劑的Yb-DOTAM-G3溶液 (0.9 mM，下排)和Yb-DOTAM-尾部溶液(14mM，中排)的小瓶， 上排小瓶在水中只包括MOPS緩沖劑；圖6顯示了在各種pH值處并且對(duì)于各種照射頻率的 Yb-DOTAM-G3的CEST譜；圖7是在兩種不同照射頻率下的Yb-DOTAM-G3的CEST效應(yīng)的 測(cè)定值對(duì)pH值所做的圖；圖8是Yb-DOTAM-G3的((M(Z-Ms)/Ms)",/((M(;-Ms)/Ms〉-20w對(duì) pH值所做的圖；圖9顯示了CEST圖像(左上，以-2000Hz進(jìn)行照射)和通過(guò)對(duì)
((Mo'-Ms)/M丄,/((M(;-Ms)/]Vy2,進(jìn)行逐個(gè)像素地計(jì)算而獲得的 pH值圖(右上)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明就特定實(shí)施例并且參考某些附圖而進(jìn)行描述，但本發(fā)明不局限于這些，而只是受權(quán)利要求書限制。在權(quán)利要求書中的任何參考標(biāo)識(shí)都不能被解釋為對(duì)范圍的限制。所描述的附圖只是示意性的，而非限制性的。在附圖中， 一些要素的尺寸可能是擴(kuò)大的，而沒(méi)有按比例^flj，這是出于說(shuō)明的目的。在本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所^(頓的術(shù)語(yǔ)"包括"，其不排斥其它要素或步驟。除非另夕卜特別指出，當(dāng)i頓不定冠詞和定^i司例如"一" 或"一個(gè)"、指代單數(shù)名詞時(shí)包括多個(gè)該名詞。此外，在本說(shuō)明書中和在權(quán)利要求書中的術(shù)語(yǔ)第一、第二第三和類 似的術(shù)語(yǔ)用于區(qū)別相似的要素，而不必需用于描述前后或時(shí)間順序。應(yīng)該 理解的是，頓當(dāng)?shù)那闆r下，如此使用的術(shù)語(yǔ)是可互換的，并且除了在這 里所描述或顯示的次序，在這里所描述的本發(fā)明的實(shí)施例能夠以其它次序 操作?？梢耘c本發(fā)明的方th起使用的可調(diào),比度的合適的CEST造影劑 可以是這樣的分子，其包括具有至少一個(gè)(超)順磁性粒子/離子和氫原子 或質(zhì)子的載體，其f,與在人體內(nèi)的主要7jC街waterpool)進(jìn)行化學(xué)交換。優(yōu) 選地，造影齊阿以在每個(gè)粒子/^ 中包括多個(gè)順磁性離子。這提供了非常 大數(shù)目的可交換實(shí)俠例如質(zhì)子)，艮P〉100，該可交換實(shí)體的共振頻率充分地 遠(yuǎn)離自然存在的主要庫(kù)，艮,于產(chǎn)生圖像的庫(kù)的共振頻率，例如在質(zhì)子成 像瞎況下的水質(zhì)子共振頻率。 地，可以使用鑭系元素鹽，因?yàn)橐阎?于順磁性離子附近的質(zhì)子的化學(xué)位移可能非常大。最i^地，作為鑭系元 素鹽，鐿(Yb)鹽可以使用。具有可交換氫原子的基團(tuán)的優(yōu)選的候 # 是鵬安，但其它基團(tuán)也是可以的，例如胺、亞胺、尿素、酰亞胺、結(jié)合水 分子、磷酸掛酯(phosphates)、醇、醛、酮、羧酸、酚和硫醇。質(zhì)子可交換 的基團(tuán)的范圍可能是非常大的，例如還可以包括硼、碳、氮、氧、硅、磷、 硫原子。作為鑭系元素離子的備選，也可以4頓所有其它順磁性離^(例如 遺度金屬離子)鄉(xiāng)成(超)順磁性粒T(例如用右旋蹄或含有醐頓子的 聚，涂覆的趟頃磁性氧化鐵粒子)的順磁性離子的簇也可以{柳。在圖la中，顯示了特別可以在根據(jù)本發(fā)明的方法的實(shí)施例中使用的 CEST造影劑，該OEST造影劑是具有YWX)TAM復(fù)合物連接到樹枝狀聚 合物的16個(gè)端基(DOTAM-l，4，7,10-四，環(huán)十二烷-l,4,7,10-四乙Stl安) 上的聚(丙烯則安)PPI第3代樹枝狀聚合物(也稱為DAB-Am-16)。在下 文中，此CEST造影劑稱為'YWX)TAM"G3'。在圖la中，每一個(gè)'Yb， 都代表Yb3+，并且者,九配位位點(diǎn)具有水^ ，為了、凊楚，水M被省 略。為了合成YbJX)TAM-G3，合成了不X^爾的DOTAM衍生物，并且偶 聯(lián)至U第3代的PPI積狩支狀聚^l的16個(gè)端基。Yb復(fù)合物3M 添加YbCl3 的水溶液和隨后進(jìn)行滲析而獲得。在下文中，對(duì)it爐行了更詳細(xì)地描述。 在圖2中，顯示了 (結(jié)構(gòu)單元(buildingblock)，或頓磁性復(fù)合物的合成過(guò)程。 合成從cyden (1，4，7,10-四旨環(huán)十二烷)開(kāi)始，cyclen是可在商業(yè)上例如從 Aldrich或Macrocyclics得到的化合物。從文獻(xiàn)中知道在圖2中的分子A、 B 和C。好A及其合j^WR Kimura^ J. Am. Chem. Soc.， 1997， 199,3068-3076" 等中t隨。針B在WO 2004065385中矛隨，針C在"A. Heppeler et al.， Chem. Eur. J. 1999,5， 7， 1974-1981"中t隨。ffiii在室溫下緩t曼池，即在3小時(shí)內(nèi)，將在CHCl3 (100 mL，己纟531 A1203)中的二碳酸二叔丁酯(7.9 g， 36mrno1)的溶液添加到在CHCl3 (120 mL)中的cyclen (2.2 g， 13 mmol)和三乙胺(5.5 mL， 39mmo1)的溶液 中，可以制備分子A。反應(yīng)混働在室溫下攪拌24小時(shí)，并且在減壓的情 況下除去有機(jī)MU。殘留的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(己像AcOEt)進(jìn)行純 化，得到無(wú)色、無(wú)定形的固體^ A (4.4 g， 72%) (E.Kim叫J.Am.Chem. Soc., 1997,199,3068-3076)。然后，將三-BOC微的肝A (15.2 g)溶鵬20mL的乙腈中，在 Itfe后，添加19mL的二異丙基乙胺和在10mL乙腈中的7.9g的溴乙, 酯(benzylbromoacetate)。在氬氣氛下，將該溶液加熱到60 - 65°C，并且攪 拌過(guò)夜。然后，將該混合物M31蒸發(fā)翻腿行、鵬，并且溶解在二氯甲烷 中。將該溶 細(xì)lMNaOH洗滌。有機(jī)層用Na2S04進(jìn)行千燥，此后Mil蒸 發(fā)和與甲苯共蒸發(fā)而被M^(reduced)。 i!3i將己微乙酸乙酯(I/O用作洗
脫劑的 柱色譜，分離純的產(chǎn)物即分子B。產(chǎn)率為大約90°/。。分子B (6.22 g)溶解在60mL 二氯甲烷和60 mL三氟乙酸(TFA)中。 溶M&氮?dú)夥障聰嚢?。?小時(shí)之后，、凝搬蒸發(fā)，且添加另一部分TFA (40mL)。，一步攪拌2小時(shí)之后，TFA被蒸發(fā)，且殘留的混合物與甲 苯共蒸發(fā)兩次，剩下粗制的油狀肝C的TFA鹽，然后在不迸一步純化的 情況下，在下面的步驟中使用10 g的此鹽。油溶解在45 mLDMF和31 mL 二異丙基乙胺中，并且在其中攪拌。然后，添加4.7g溴乙醐安，并且將混 合物在50"下 兩天，掛匕期間，形鄉(xiāng)淀物。將該混合t/^A600mL 乙醚中，進(jìn)行攪拌，并且通艦濾和用乙醚洗滌分離出棕色的沉淀物。然 后，固體用25rnL的在水中的25Q/。NH3溶液分成四次洗滌，最后用30mL 的水洗滌。在真空下在40"C進(jìn)行千燥，得到好D的白色固體產(chǎn)物(產(chǎn)率 =85%)。然后，4頓Pd/C (10%)作為催化劑，將好D (1.7 g)在70psi超 壓力下在100mL水中進(jìn)fim化。混合物在硅MdiJ^M濾，硅 :用一些 7Xit衍先滌，并且i^液被冷凍^^燥，然后在真空中在P20sJtiS行干燥，以 得到1.1克的分子E的白色吸濕性細(xì)粉。為了將分子E偶,ij載體上，在所給的例子中偶聯(lián)到PPI樹枝狀聚合 物上，醐封禺聯(lián)劑HBTU (CK苯并三唑-l-基)"N，N,N,N-四甲脲六氟磷麟) 樹頓。在圖3中，顯示了糊頃磁性復(fù)，偶聯(lián)到樹枝微溯。為了方 便，樹枝狀聚合物表示成圓圈。所《頓的樹枝狀聚合物是可在商業(yè)上得到 的具有二氨基丁垸(DAB)所衍生的核心的聚(丙烯亞胺)(PPI)樹枝狀 聚合物(來(lái)自Aldrich以DAB-Am-X為名稱或來(lái)自SyMO-Chem)。對(duì)于這 些樹枝狀聚合物，使用最多的名稱是DAB-Am-X，其中，X指表面氨基的 數(shù)目。在此合成過(guò)程中，j頓DAB-Am-16，以便獲得DOTAM-G3復(fù)，。為了將分子E偶聯(lián)到G3 PPI樹枝狀聚合物，將0.25 mL 二異丙基乙胺 添加到164mgHBTU在lmL^7jlDMF中的混合物中。添加分子E (172 mg)，并且該混合物被攪拌，趕得到澄清的溶液。這可倉(cāng)謎行大約5到 10 ^H中。然后，添加在1 mL無(wú)水DMF中的第三代PPI-樹枝狀聚合物 DAB-Am-16 (41 mg)，并且在氮?dú)?隋性氣氛下，該溶液被攪拌過(guò)夜。將該 混合物傾注到40 mL的攪拌下的乙醚中，形鄉(xiāng)淀物；乙醚被另一部分乙 醚替換(洗滌步驟)，并且沉淀物被千燥。蔬，沉淀物溶脅柳三乙胺中，〗頓截留好量為1000的膜，并且i頓1.2L的7ja卩20mL的三乙胺 作為洗滌歸U，對(duì)此溶^t《亍滲析。^31夜?jié)B析之后，洗滌溶液被L2L的 水替換，并且滲析再繼續(xù)ift行24小時(shí)。對(duì)在滲析管中的溶^S行冷凍干燥， 得至喲200 mg的蓬松白,物，此，艦一步的合成過(guò)程中稱為好n。合成過(guò)程的最后步驟是與Yl嚴(yán)離子進(jìn)行復(fù)合。為了形成 YWX)TAM-G3復(fù)合物，將0.1 mmol YbCl3在5 mL水中的溶液逐滴添加到 在8mL水中的49mg (0.1 mmol)的分子II的攪拌溶液中。隨后，將該溶 液加熱到6(TC持續(xù)2小時(shí)同時(shí)攪拌，其間M31以小滴的方式添加NH40H， 使pH值維持為7到8之間。使用截留^ 量為500的膜，并且j頓流動(dòng)水 作為洗滌歸!i，將溶液滲析24小時(shí)。處溶艦行冷凍千燥，得到產(chǎn)率為~80 %的白色粉末。在圖la中，顯示了所得到的YtnDOTAM-G3復(fù)，。除了像在先前例子中那樣將樹枝狀聚合物作為載體，線性聚合物例如 聚乙烯鵬、聚精氨酸、聚天冬,安、魏氨酸或聚谷氨酸劍旨質(zhì)體或(脂 質(zhì))麟或ftf可具有磷脂或聚溯殼或核的粒子，例如像在US 2004/0058951 中所描述的那樣的磷脂粒子可以用作載體。后者所可能具有的優(yōu)點(diǎn)是，更 多的順磁性離子可以合并在一個(gè)粒子中，這可以更大地提高靈敏度。在圖lb中，顯示了 YWX)TAM-尾部或(5-[鐿-2-(4,7，10-三-氨酰甲基(acetamido)-l ,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷基> 乙酰氨基]-戊基卜氨基甲酸芐酯的 化學(xué)式。在進(jìn)一步的描述中，此Y^DOTAM-尾部只，，行比較。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法的主要應(yīng)用中的一種可以是在M成像領(lǐng) 域中。為了獲得足夠的靈驗(yàn)， 地，可以^頓在齡粒子/分子中具有 多個(gè)順磁性離子的CEST齊IJ，因?yàn)樗鼈僞1^了數(shù)目非常大的可交換實(shí)體， 例如質(zhì)子，該可交換實(shí)體的共振頻率充分ite離自然存在的主要庫(kù)，即用 于產(chǎn)生圖像的庫(kù)的共振頻率，例如在質(zhì)子成像情況下的水質(zhì)子共振頻率。 多個(gè)順磁性離子可以共價(jià)或非期條接到載體上，此載體例如可以是樹枝 狀聚合物、線性聚，劍旨質(zhì)體。然而，應(yīng)該離的是，除了—M的CEST劑，其它物質(zhì)也可以用于獲 得本發(fā)明的益處。圖4顯示了在Bruker 7TNMR譜ftJl記錄的、在水質(zhì)子共振設(shè)置在0 Hz 情況下的在水中的YWDOTAM-尾部(上圖)和YWX)TAM-G3 (下圖)的 'H-NMR譜。如圖4所示，相對(duì)于7K共振，Yb"DOTAM在-16 ppm左右具 有可交換的i^^質(zhì)子。在YWX)TAM-尾部譜(上圖)中，在-5000Hz左右 的較寬峰歸屬于不同的,質(zhì)子。由于適度的質(zhì)子交換，這些峰值變寬。 YWDOTAM-G3的S5fcM子鄉(xiāng)(下圖)是已經(jīng)移向水峰的寬帶(在4000Hz 左右)。因?yàn)榻汇曯蘅?，^it匕pH,， 7種不同的醐安質(zhì)子不能區(qū)分Jf^， 即它們是磁靴的。于是，它們可以視為一種質(zhì)子庫(kù)。圖4戶標(biāo)的譜翻 Bruker 7T NMR譜儀記錄。必須注意的是，在以7T測(cè)定的頻率亥岐中的 -5000 Hz和4000 Hz的值分別大約相應(yīng)于以3T測(cè)定的-1700 Hz和-2100 Hz (見(jiàn)后文)。圖5顯示了在飛利浦3T人MRI掃描ilhiS行的成像試驗(yàn)的結(jié)果。裝 有在3種不同pH值下的Yb-DOTAM-尾部的溶液和YWX)TAM-G3的溶液 的小并筋爐在竊生衝JC的燒杯中。^ff有小瓶中，Yb濃度是相同的。通 過(guò)包含含有造影齊啲溶液的小瓶，在應(yīng)用預(yù)飽和脈沖情況下和在不應(yīng)用預(yù) 飽和脈沖情況下得到小瓶斷層(slice)的質(zhì)子密度加權(quán)圖像。相對(duì)于水質(zhì)子共 振頻率，預(yù)飽和脈沖的頻率是-1900Hz。預(yù)飽和脈沖實(shí)際上是一列50ms的 16個(gè)sinc-gauss脈沖，在齡脈沖中，傾倒角為2500° 。采驗(yàn)數(shù)為TE 15 ms、 TR8s、 TSE20。此微的目的是獲得由CEST弓胞的對(duì)比度。實(shí)際上， 在不進(jìn)fi 頁(yè)飽和情況下的圖像(圖5左上)幾乎沒(méi)有顯示ftf剛破差異。 當(dāng)以-1900Hz對(duì)MM子進(jìn)《ff員飽和時(shí)，由于發(fā)生了CEST，最右側(cè)四個(gè)小 瓶的強(qiáng)度Ms是較低的(中上)。這可以在右上的圖像中更清慰也看到，這 是在另兩個(gè)小瓶之間的差異。 1:情況下，最大的CEST效應(yīng)是20M。對(duì) 于pH值為7.5的YWX)TAM-G3 ， CEST效應(yīng)是11%，由于駒安質(zhì)子， 發(fā)生微(肚文)，此CEST效應(yīng)是pH值為6.5時(shí)的值的一半。對(duì)于 Yb-DOTAM-尾部，最大的CEST效應(yīng)在pH值為7.5時(shí)獲得。由于堿性的 樹枝狀核，YWX)TAM-G3的最大CEST 她在pH €^低盼斷兄下獲得。CEST譜顯示了由CEST引起的用于產(chǎn)生MR圖像的信號(hào)，例如在質(zhì)子 成像情況下的7乂質(zhì)子信號(hào)的相對(duì)^^，其作為預(yù)飽和頻率(以Hz表示)的 函數(shù)。用于獲得這樣的CEST譜的方案可以包括f頓某種預(yù)飽和頻率， 得到像在圖5的中上圖像那樣的圖像，京iH^^T YWXJTAM-G3的小瓶 而言，對(duì)所有像素的5販進(jìn)行積分，并艦于所有預(yù)飽和頻率，重復(fù) 程。圖6顯示了在各種pH值，艮P3,5 (白色方塊)、6.5 (白^H角)和7.5 (白色圓圈)情況下并且在298 K情況下，在水中的含有MOPS緩沖劑的 Yl>DOTAM-G3 (0.9 mM)的CEST譜。實(shí)心^i己是在正照謝頻率(+1000 Hz、 +2000Hz禾n+3000他)處的所測(cè)量點(diǎn)，為了進(jìn)行比較，這些點(diǎn)l蔬在 譜的負(fù)數(shù)部分中。預(yù)飽和脈沖的頻率發(fā)生改變，對(duì)于每一種頻率，得到像 在圖3的上排中的中間圖像那樣的圖像，并^iiM^t在特定小瓶中的所有 圖像像魏行積分，來(lái)領(lǐng)懂纟艘Ms。這搟尋到在圖6所示的CEST譜，這 里，進(jìn)fi 頁(yè)飽和的強(qiáng)度Ms除以不謝野頁(yè)飽和的Ms，將其作為預(yù)飽和頻率 的函辦描繪。特別地，在pH值為6,5的曲線中，最小值可以在-2000 Hz 左右看到，卞標(biāo)CEST由翻安質(zhì)子介導(dǎo)?？梢詮膱D6看至啲是，當(dāng)預(yù)飽和頻率艦OHz的時(shí)候，Ms/Ms顯著降 低。這是由直接水飽和引起的。雖然水峰的中心在OHz， ffi7jC峰是也t, 在除了 0 Hz之外的頻率甚至微弱地在-2000 Hz直接頓口的譜帶。這弓Ife7jC 質(zhì)子信號(hào)的減弱，而不是由于CEST。為了對(duì)ltkii行校正，對(duì)照(control)照 射必須在水質(zhì)子信號(hào)的另一側(cè)對(duì)稱i腿行。然后，所領(lǐng)糧的該信號(hào)由于直 接水飽和引起減弱。為了消除直接水預(yù)飽和所弓跑的效應(yīng)，^i^合的例子 中，對(duì)照照射以+1000、 +2000和+3000 Hz進(jìn)行(在圖6中的實(shí)心^H己)。 鵬將在圖6中的空心標(biāo)記(CEST +直接水預(yù)飽和)和實(shí)心禾射己(直接水 預(yù)飽和)進(jìn)行比較，可以看到的是，對(duì)于？11 = 6.5和？11 = 7.5， CEST甚至 在-1000Hz發(fā)生。測(cè)i^E多裝有pH值不同的Yb-DOTAM-G3的小并瓦。圖^313i以士 1000 Hz和±2000 Hz進(jìn)行預(yù)飽和而得到。見(jiàn)圖7，通過(guò)這種方法，對(duì)于 Yb"DOTAM-G3，就以-1000和-2000 Hz進(jìn)1ff頁(yè)飽和而言，CEST效應(yīng)，即 l-M^^作為pH值的函數(shù)被計(jì)算。- 在圖7和圖8中，實(shí)心圓圈4餓0.9mM的CEST造影劑濃度的CEST $娘，這里，上部的曲線對(duì)應(yīng)于-1000 Hz的予頁(yè)飽和頻率，而下部的曲線對(duì) 應(yīng)于-2000 Hz的預(yù)飽和頻率，并且空心方i刺戈表用于低得多的濃度(0.12 mM、 pH值為6.5和0.45 mM、 pH值為7.2)的CEST效應(yīng)，這里，再次地，
上部的方鵬應(yīng)于-1000 Hz的預(yù)飽和頻率，下部的方±規(guī)應(yīng)于-2000 Hz的 預(yù)飽和頻率。就0.9mM的YWDOTAM-G3濃度而言，可以觀察到以下曲線。 在pH值為6,5時(shí)，對(duì)于兩種照謝頻率，CEST女娘鵬15。/。左右。因?yàn)榉宸浅挼牟⑶矣捎诮粨Q很快而移向7iC信號(hào)，醐安質(zhì)子甚至可以在-1000Hz飽和。在pH值為7.2時(shí)，-1000 Hz預(yù)飽和的CEST效應(yīng)增大到在25 %左右， 因?yàn)轷嵶余l(xiāng)如此多地移向水質(zhì)子信號(hào)，以致頓n效率，即在方程(7) 中的X鵬顯著增大。另一方面，對(duì)于-2000Hz預(yù)飽和的CEST';mS稍微降 低到15%之下，即12000降低。在pH值為7.5時(shí)，-1000 Hz和-2000 Hz預(yù)飽和的CEST效應(yīng)都降低， 但與-1000Hz預(yù)飽和相比，-2000Hz預(yù)飽和的相對(duì)斷氐禾號(hào)駄，即X"2000 斷氏得比X)咖多。對(duì)于-3000 Hz處的預(yù)t包和，如M31比較在-3000 Hz處的空心+新己和實(shí) 心fei己麗以在圖6中看妾啲那樣，頓子交換率很高的情況下(即pH值 為7.5)， CEST玄鵬甚至是可忽略的。由于在這些t射己之間沒(méi)有fti可差異或 ; ±沒(méi)有任何差異，所以CEST^她是可忽略的。這齢乎以下理論的 在兩種可交換實(shí)體庫(kù)之間，在所給的例子中為在質(zhì)子庫(kù)之間的快交換，導(dǎo) 致兩種質(zhì)子共振，在照合的例子中為水質(zhì)子共振和醐安質(zhì)子共振，變寬并 且移向鄉(xiāng)匕因此，在交換報(bào)高盼瞎況下，CEST開(kāi)始在-1000他，而不 是在-3000Hz發(fā)生。像在圖7中戶腐到的那樣，當(dāng)CEST造影劑的濃度較低時(shí)，CEST 她 較小。如果這些樣本的理化參數(shù)值，砂匕例中為pH值不是已知的，那么在 僅一個(gè)預(yù)飽和頻率下，M:CEST效應(yīng)確定pHfM不可能的。根據(jù)本發(fā)明，f頓方程(7)，可以結(jié)合-1000和-2000Hz照謝的結(jié)果， 以便獲得不 于CEST造影劑濃度的結(jié)果，此結(jié)果引出了在圖8中的圖<formula>formula see original document page 21</formula> (7)如戶膽至啲那樣，在與臨線相關(guān)的pH值區(qū)域中，(Mo'-M^/H的比itM著 4繊于pH值對(duì)于pH働6,5，該值在1左右，對(duì)于pH值為7.5，該值 大于2。這意1 ， f頓這種CEST劑和這種濃度消除方法，在pH值進(jìn)行 制圖過(guò)程中的對(duì)比度是非常高的。圖9顯示了^t莫的CEST圖像(左上，以-2000 Hz進(jìn)行照射)和Mil 對(duì)(OV-]N4yMJ",((M(;-M^/MJ'，進(jìn)^M個(gè)像mi也計(jì)M獲得的pH值 圖(右上)，體模包含裝有各種pH值的含有MOPS緩沖劑的0.9 mM Yb-DOTAM-G3的小瓶(中排和下排)和兩4^不同pH值的濃度明顯較 低的YWX)TAM-G3的小瓶(上排)。假設(shè)兩個(gè)上排小瓶的濃度禾口 pH值不 是已知的，那么MCEST圖像，不能確定兩個(gè)上排小瓶的pH值。在pH 值圖中，兩個(gè)上排小瓶的強(qiáng)度可以與濃度(0.9mM)和pH值已知的小瓶的 強(qiáng)度進(jìn)行比較，從麗以確定兩個(gè)上排小瓶的pH值。WO00/66180和EP 1 331 012是使用傳統(tǒng)的比^jg量方法，即利用兩種 可交,子庫(kù)的例子，當(dāng)結(jié)果與在WO 00/66180 (例3，圖17和20)中和 在EP 1331 012 (圖IO)中所獲得的結(jié)魏行比較時(shí)，可以看到的是，艦 pH = 6.5和7.5處的(M;-Ms)/Ms的比值的差異確定的對(duì)比度類似于iliih^ 所給的例子獲得的結(jié)果。然而，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，根據(jù)本發(fā)明，只4頓一 種可交換實(shí)體庫(kù)(例如質(zhì)子庫(kù))而不是在現(xiàn)有技術(shù)中所必需的兩種可交換實(shí) 體庫(kù)(例如質(zhì)子萄而不會(huì)導(dǎo)艦比度的損失。根據(jù)本發(fā)明，可交換實(shí)體可以 是質(zhì)子、水肝或磷酸基團(tuán)。在本實(shí)施例中，在理化參數(shù)為pH值的瞎兄下，pH值的范圍6.5 - 7.5 超關(guān)重要的，因?yàn)樗黬樣了與臨棘相關(guān)的pH值范圍。根據(jù)這個(gè)實(shí)施例， 4頓這種濃度^#、性消除方法，CEST劑必須滿足以下斜牛，以獲徵艮高的 對(duì)比度在某一頻率下，可交換質(zhì)子在不發(fā)生任何交換或交換很慢的情況 下進(jìn)行共振，當(dāng)以此頻率進(jìn)行飽和時(shí)，在pH〗駄約為6.5時(shí)，CEST效應(yīng) 達(dá)到其最大值，而在朝向pH值7,5時(shí)，CEST效應(yīng)明顯斷氐。
因此，當(dāng)以艦由CEST弓胞的用于產(chǎn)生MR圖像的信號(hào)(例如M子 成像情況下的水質(zhì)子信號(hào))的頻率進(jìn)行飽和時(shí)，艦pH值范圍內(nèi)的CEST ^a^的pH值^^性自然而然是非常不同的，這使比iffi量方法在與臨床相 關(guān)的pH值范圍內(nèi)具有很高的靈敏度。在本發(fā)明的該實(shí)施例中所使用的 CEST劑Yb-DOTAM"G3滿腿個(gè)餅。在理化參數(shù)為pH值盼瞎況下，最常用的范圍6.5-7.5之外的其它pH值 也可能是感興趣的，例如在胃中，pH值就低得多，即大約3至IJ5。例如， 艦本發(fā)明的CEST方法對(duì)胃進(jìn)行pH值制圖，CEST造影劑可能需要滿足 以下條件對(duì)于"無(wú)交換"正^M預(yù)飽和，在pH值為3時(shí)，CEST效應(yīng)最 大，而在朝向pH值5時(shí)，CEST效應(yīng)降低。本發(fā)明的方法是可應(yīng)用于每一種pH值范圍的，只要滿足以下條件在 某一頻率艦fi 頁(yè)飽和的CEST安她在感興趣的pH值范圍的較低端出現(xiàn)最 大值(或當(dāng)交換率隨pH值增加而減小的時(shí)候，在較高端出現(xiàn)最大值)，在 該頻率處，觀察到可交艦子在不發(fā)生倒可交換或交船艮漫的情況下賺。像以上已經(jīng)指出的那樣，本發(fā)明不僅可以用于pH值制圖，而且可以用 于其它理化參數(shù)制圖，例如鵬、p02、代謝物濃度制圖，只要這些理化參 數(shù)影響可交M子的交換率。此外，本發(fā)明包括計(jì)算機(jī)禾，產(chǎn)品，當(dāng)在計(jì)算設(shè)備上執(zhí)行的時(shí)候，此 計(jì)算機(jī)禾聘產(chǎn)品能夠?qū)嵤└鶕?jù)本發(fā)明的方法中的任何一種。而且，本發(fā)明 包括娜載體，例如CD-ROM或M:，此 載體以機(jī)器可讀的方式存儲(chǔ) 計(jì)算機(jī)產(chǎn)品，并且當(dāng)在計(jì)算設(shè)備上執(zhí)行的時(shí)候，執(zhí)行本發(fā)明的方法中的至 少一種。如今，這樣的軟件通常在因特網(wǎng)或企業(yè)內(nèi)聯(lián)網(wǎng)上提供下載，因此 本發(fā)明包括在局域網(wǎng)或廣域網(wǎng)上傳輸?shù)母鶕?jù)本發(fā)明的計(jì)算機(jī)產(chǎn)品。計(jì)算設(shè) 備可以包括微處理器和FPGA中的一種。應(yīng)該理解的是，雖然在這里討論了用于根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備的優(yōu)選實(shí)施 例、特定結(jié)構(gòu)和配置及材料，但在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下， 可以對(duì)形式和細(xì)節(jié)進(jìn)行各種變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種用于提供個(gè)體的至少一部分身體的MRI圖像的方法，該個(gè)體被施予一定量的CEST造影劑，所述造影劑包含形成至少一個(gè)可交換實(shí)體庫(kù)的可交換實(shí)體，其用于與自然存在于所述個(gè)體的至少部分身體中的主要可交換實(shí)體庫(kù)中的可交換實(shí)體進(jìn)行交換，該方法包括-將理化參數(shù)的感興趣范圍限定在第一、較低參數(shù)值和第二、較高參數(shù)值之間，-用預(yù)飽和RF脈沖對(duì)所述CEST造影劑進(jìn)行照射，并且記錄相應(yīng)的第一圖像，該預(yù)飽和RF脈沖具有使所述第一可交換實(shí)體庫(kù)的可交換實(shí)體飽和的第一預(yù)飽和頻率，-用預(yù)飽和RF脈沖對(duì)所述CEST造影劑進(jìn)行照射，并且記錄相應(yīng)的第二圖像，該預(yù)飽和RF脈沖具有使所述第一可交換實(shí)體庫(kù)的可交換實(shí)體飽和的第二預(yù)飽和頻率，所述第二預(yù)飽和頻率不同于所述第一預(yù)飽和頻率，-對(duì)于至少部分所述圖像，確定對(duì)于所述第一和第二預(yù)飽和頻率的(M0*-Ms)/Ms的比值，并且將該(M0*-Ms)/Ms比值與標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，以便確定所述理化參數(shù)的值，Ms和M0*分別是對(duì)于所述CEST造影劑的正共振和對(duì)稱的偏共振照射、用于產(chǎn)生MR圖像的信號(hào)的強(qiáng)度，其中，選擇所述第一和第二頻率，從而在所限定的所述理化參數(shù)的感興趣范圍內(nèi)的至少一個(gè)值處，所述第一和第二頻率都能夠至少部分地對(duì)同一可交換實(shí)體庫(kù)進(jìn)行預(yù)飽和。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述理化參數(shù)為pH值。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述造影劑具有的可交換實(shí)體 具有一共振頻率，其中，所述第一頻率對(duì)應(yīng)于所述第一參數(shù)值處的所 述共振頻率，在所述第一參數(shù)值處，共振頻率差A(yù) "和可交換實(shí)體壽命TM的積大于IO。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述第二頻率包括在所 述第一參數(shù)值處的至少一個(gè)可交換實(shí)體的共振頻率和用于產(chǎn)生所述 MR圖像的自然存在的主要可交換庫(kù)的共振頻率之間。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述CEST造影劑包括 至少一個(gè)順磁性離子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述CEST造影劑包括 多個(gè)順磁性離子。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述CEST造影劑包括 載體以及包含螯合劑和順磁性離子的復(fù)合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述CEST造影劑包括 充當(dāng)載體的帶有以共價(jià)方式連接到其上的Yb-DOTAM復(fù)合物的聚(丙烯亞胺)樹枝狀聚合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述CEST造影劑包括載體， 其中，所述載體是樹枝狀聚合物、線狀聚合物、脂質(zhì)體、膠束或任何 具有磷脂或聚合物殼或核的粒子中的任意一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述CEST造影劑包括 單一的可交換實(shí)體庫(kù)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述CEST造影劑的至 少一個(gè)可交換實(shí)體庫(kù)是至少一個(gè)可交換質(zhì)子庫(kù)，并且所述自然存在的 主要可交換實(shí)體庫(kù)是自由水質(zhì)子庫(kù)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述CEST造影劑包括單一的可交換質(zhì)子庫(kù)。
13. —種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，當(dāng)在處理設(shè)備上執(zhí)行的時(shí)候，此計(jì)算 機(jī)程序產(chǎn)品執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法。
14. 一種存儲(chǔ)了根據(jù)權(quán)利要求13所述的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品的機(jī)器 可讀數(shù)據(jù)存儲(chǔ)設(shè)備。
全文摘要
本發(fā)明涉及在磁共振成像中使用化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移造影劑對(duì)諸如pH值、溫度、PO₂或代謝物濃度的理化參數(shù)進(jìn)行制圖的方法。該方法是對(duì)已知比值度量方法的改進(jìn)，通過(guò)應(yīng)用兩種不同的RF頻率對(duì)造影劑進(jìn)行預(yù)飽和，這種方法可以與只具有一種可交換實(shí)體庫(kù)例如質(zhì)子庫(kù)的制劑一起使用。
文檔編號(hào)G01R33/28GK101166987SQ200680014096
公開(kāi)日2008年4月23日 申請(qǐng)日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者J·A·皮克馬特, N·P·威拉德, R·T·韋 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司