顯性負性hsp110突變體及其在預測和治療癌癥中的用途
【專利摘要】本發明涉及缺乏其底物結合域的突變的熱休克蛋白110(HSP110)，其不表現出其伴侶活性和／或不能結合熱休克蛋白70(HSP70)和／或熱休克蛋白27(HSP27)，但是它能夠結合野生型HSP110。這種突變的熱休克蛋白110可(i)用于預測患有癌癥，更特別是患有易于具有微衛星不穩定性(MSI)表型的癌癥，如結腸直腸癌(CRC)的患者的生存率和／或對治療的反應的方法，及(ii)用于治療癌癥。
【專利說明】顯性負性HSP110突變體及其在預測和治療癌癥中的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及缺乏其底物結合域的突變的熱休克蛋白110 (HSPllO)，其不展現其伴侶活性和/或不能結合熱休克蛋白70(HSP70)和/或熱休克蛋白27(HSP27)，但是其能夠結合野生型HSP110。這種突變的熱休克蛋白110可(i)用于預測患有癌癥，更特別地患有易于具有微衛星不穩定性(MSI)表型的癌癥，如結腸直腸癌(CRC)的患者的生存率和/或對治療的反應的方法，及(ii)用于治療癌癥。
【背景技術】
[0002]HSP 蛋白和 HSPllO
[0003]熱休克蛋白(HSP)是一類功能上相關的蛋白質，被稱為伴侶蛋白，當細胞暴露于高溫或其它應力，如感染、炎癥、運動、細胞接觸毒素(乙醇、砷、痕量金屬和紫外線，等等)、饑餓、缺氧(氧不足)、缺氮(植物中)或缺水時，它們的表達增加。因此，熱休克蛋白也被稱為應激蛋白，且其上調有時更普遍地被描述為應激反應的一部分。HSP蛋白的伴侶活性由它們的ATP結合域介導且是蛋白質折疊、蛋白質復合物的形成、蛋白質的跨膜轉運和將它們中的一些靶向溶酶體降解所必不可少的。在人類中，至少有八個HSP蛋白，包括HSP70和HSPI10自20世紀90年代中期，已知HSP70癌細胞(細胞系和腫瘤)中以與較差分化、在轉移和耐各種細胞毒性劑的 傾向中的高增殖能力相關的模式大量表達。
[0004]像其它的應力可誘導熱休克蛋白一樣，HSP110，也被稱為HSP105，保護細胞免受不利條件。然而，由于在酵母和果蠅中的HSPllO基因敲除是致死的，HSPllO還提供特定的重要功能(Trott 等，Geneticsl70(3)，1009(2005))。HSPllO 不僅作為 HSP70 的核苷酸交換因子(Andreasson 等，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of Americal05 (43)，16519 (2008))，還具有伴侶抗聚集活性。它結合和穩定變性的蛋白質底物的效率是HSC70和HSP70的約四倍(Wang等，Cancer research63 (10),2553 (2003)) ο此外，已知HSP110可以作為HSP70的誘導劑，從而與HSP70 —起在保護細胞抵御有害的應激物中發揮了重要的作用。最近，已經證明，HSPllO在癌細胞中異常積聚，據信這提高了其生存率((Yamagishi 等,The FEBS journal275 (18),4558 (2008) ;Hosaka等,Cancer science97 (7)，623(2006) ;Yamagishi 等，Experimental cell research312(17)，3215(2006) ;Siatskas 等，Faseb J19 (12)，1752 (2005))。HSPllO 在結腸癌細胞中特別強烈地表達(Kai等，Oncology r印ortslO (6)，1777 (2003))，且微衛星穩定(MSS)原發性結腸直腸癌(CRC)的基因表達譜分析已將HSPllO表達與轉移和不良預后相聯系(Slaby等，Oncology reports21(5)，1235(2009))。
[0005]微衛星不穩定表型和微衛星穩定表型
[0006]癌癥的一個亞組的特征在于錯配修復(MMR)缺陷，特別是因為滅活改變MMR基因MLHU MSH2、MSH6和PMS2。其結果是，這些腫瘤表現出一個特定的表型，稱為“微衛星不穩定性，，或“MSI”，其特征在于影響微衛星重復序列的整體不穩定現象。具有MSI表型的腫瘤可發生在罕見的遺傳性綜合征的情況下，如Lynch綜合征或構成性錯配修復缺陷(CMMR-D)或散發性地發生在10%至15%的結腸直腸癌、胃癌和子宮內膜癌中和在其它許多腫瘤中的較輕程度(Duval 和 Hamelin, Annales de genetique45:71-75(2002)) ?
[0007]Lynch綜合征是由于參與DNA復制過程中的錯配修復的被稱為“MMR基因”的四個基因MLHl、MSH2、MSH6、PMS2之一中的常染色體突變。患Lynch綜合征的患者在他們成年時有70%的風險發展為結腸癌和影響子宮內膜、卵巢、胃、小腸、肝、上泌尿系統、腦和皮膚的各種癌癥。
[0008]此外，CMMR-D / Lynch3綜合征是由于MMR基因中雙等位基因有害種系突變(Ricciardone 等，Cancer Res.59:290-3(1999) ;Wang 等,Cancer Res.59:294-7(1999)),且其特征在于兒童腫瘤的發展和患者之間非常不同的極大的臨床譜。腫瘤主要是淋巴瘤、白血病、星形膠質細胞源性腦腫瘤和/或非常早發性結直腸腫瘤。其它癥狀，稱為呼叫癥狀，如非典型“咖啡牛奶斑”點，通常在CMMR-D患者中觀察到，但是也存在于一般群體的健康受試者中。它們允許在癌癥出現之前識別，即使不是特異性的，在一般群體中有CMMR-D綜合征風險的個體。
[0009]在散發性MSI癌癥，如結腸直腸癌、胃癌或子宮內膜癌中，MMR缺陷是由于無論腫瘤的初始位點，通過超過90%的情況下其啟動子位點的從頭甲基化，MLHl表觀遺傳和雙等位基因沉默(Kane等，Cancer Research57:808-811 (1997))。散發性MSI癌癥并非限于結腸直腸癌、胃癌或子宮內膜癌，也可以包含膀胱癌、尿道癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、膠質母細胞瘤，星形細胞瘤和神經母細胞瘤。
[0010]MMR系統的正常功能是識別和修復DNA復制和重組過程中產生的堿基的錯誤插入、缺失和錯誤摻入，以及修復DNA損傷的一些形式。現在已經完全確定，MMR缺陷本身不是直接轉化事件，且MSI腫瘤通過其特征在于整個基因組的眾多微衛星重復序列的遺傳不穩定性的獨特的分子途徑發展(Duval 和 Hamelin, Cancer research62 (9), 2447 (2002))。大部分關于引起MSI癌變的機制的公開文章已經涉及結腸直腸癌(CRC)的研究。這些文章揭示MSI CRC包含主要腫瘤類型 的獨特和可選擇組，稱為CIN(對于“染色體不穩定性，，；對于“微衛星穩定的”，也稱為MSS) (Walther等，Gut57 (7)，941 (2008))。除了編碼重復序列的遺傳不穩定性，MSI腫瘤細胞積聚整個基因組的非編碼微衛星重復序列的數百個改變(Giannini等，0ncogene23 (15)，2640 (2004))，但癌變中的這些突變的功能性后果尚未進行徹底研究。
[0011]給定的腫瘤的MSI狀態可以通過查看一組5個微衛星遺傳標志物:BAT25、BAT26、NR21、NR24和NR27中的微衛星不穩定性來確定。在這些標志物中的兩個或更多個具有不穩定性的腫瘤被定義為高MSI (.MS1-H)，而一個標志物具有不穩定性或不表現不穩定性的腫瘤分別定義為低MSI (MS1-L)和微衛星穩定(MSS)的腫瘤。MS1-H癌癥與MS1-L和MSS腫瘤具有不同的臨床病理特征，MS1-L和MSS腫瘤被認為具有相同的臨床和分子特征，且MS1-H和MS1-L / MSS腫瘤之間的區別對其預后和治療是非常重要的(Duval和Hamel in，Annalesde genetique45:71-75(2002)) ?例如，已知結腸直腸癌的MSI狀態(即腫瘤分類為MS1-H或MS1-L / MSS)是在II期和III期結腸癌中用氟尿嘧啶的基于佐劑的化療的優勢的預測(Ribic等，N Engl JMed 349:247(2003))。因此，將結直腸腫瘤識別和分類為MSI狀態為醫生提供了關于患者的診斷、預后和最佳治療方案的關鍵信息。
[0012]雖然MSI癌癥現在被認為代表一個不同的腫瘤實體，但目前還沒有考慮到這些腫瘤中觀察到的細胞轉化的獨特模式的具體的治療方法。此外，MSI CRC已經一貫被報道為顯示對化療劑的不同的預后和反應(Sargent等，J Clin Oncol28 (20), 3219 (2010) ；Zaanan等，Ann Oncol21 (4)，772 (2010))，其仍無法進行評估。
[0013]因此，需要鑒定用于預測患有癌癥，更具體地患有易于具有MSI表型的癌癥的患者的生存率、和用于評估他們對治療的反應的標志物。還需要開發特別適于MSI和MSS癌癥的治療，考慮其臨床和分子的特異性。
[0014]發明描述
[0015]發明人在MSI CRC細胞系和原發性腫瘤或腺瘤中意外地鑒定了突變形式的HSPllO蛋白，其由缺乏外顯子9的異常剪接的mRNA產生，因此缺乏野生型HSPl 10的氨基酸381至858。發明人還鑒定了影響位于HSPH l基因，即編碼HSPllO蛋白的基因的內含子8的剪接受體位點中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列的缺失。已經發現，影響所述微衛星重復序列的缺失長度與突變的HSPl IOmRNA和蛋白的表達水平相關，從而表明，微衛星重復序列的缺失是導致突變的HSPllO異常表達的致病事件。此外，已經發現，突變的HSPllO的表達損害HSPllO的正常細胞定位和其與其它HSP的相互作用，從而以顯性負性的方式消除其分子伴侶活性和其抗凋亡功能。
[0016]令人驚奇地發現，突變的HSPllO不僅喪失其抗凋亡性能，而且與野生型HSPllO相關，從而以劑量依賴的方式阻斷野生型HSPllO的抗凋亡功能。也就是說，突變的HSPllO蛋
白是一種顯性負性突變體。
[0017]不受任何理論的約束，發明人認為，突變的HSPllO的該促凋亡作用，特別是當突變的HSPllO的表達水平相似于或高于野生型HSPllO的表達水平時所觀察到的，是由于這樣的事實:即每分子突變的HSPllO與一個分子的野生型HSPllO形成復合物，從而以顯性負性的方式中和野生型HSPllO的活性。因此，表達突變的HSPllO的細胞對細胞凋亡更加敏感，特別是化療藥物誘導的細胞凋亡。
[0018]其結果是，可以將突變的HSPl 10施用于患有癌癥，特別是具有MSI或MSS表型的癌癥，和更特別地結腸直腸癌的患者，從而增加對細胞凋亡和/或對化療藥物的敏感性。
[0019]此外，已經發現，突變的HSPllO的表達譜可用作預測生存率和對治療的反應的早期和可靠的標志物。事實上，突變的HSPllO的高表達水平與良好的預后和對治療的積極響應相關。
[0020]定義
[0021]術語“野生型HSP110”是指熱休克IlOkDa蛋白。野生型HSPllO的氨基酸序列如SEQ ID NO:2 (Swiss-Prot登錄號Q92598，更新于2011年3月8日，版本119)所示。術語“野生型HSP110”涵蓋SEQ ID NO:2 (全長和成熟的同種型)的蛋白質，以及在其它物種中的同源物，通過蛋白水解加工獲得的變體、剪接變體和其等位基因變體。
[0022]術語“癌癥”是指或描述典型特征在于失控的細胞生長的哺乳動物中的生理病癥。據說癌癥可以是散發性或遺傳性癌癥。所述癌癥可以是腺瘤(即良性腫瘤，其可能演變成為惡性)或惡性腫瘤(即原發性腫瘤或轉移瘤)。癌癥的實例包括，但不限于，肉瘤、癌、白血病、淋巴瘤、生殖細胞腫瘤和母細胞瘤。
[0023]在一個優選的實施方式中，所述癌癥是易于具有MSI表型的癌癥。“易于具有MSI表型的癌癥”是指其中可能存在(MSI)或不存在(MSS)微衛星不穩定性的散發性或遺傳性癌癥。檢測是否存在微衛星不穩定性，可以例如通過對微衛星標志物，如BAT25、BAT26、NR21、NR24 和 NR27 進行基因分型，例如，如 Buhard 等，J Clin Onco124 (2)，241 (2006)中和在EP11305160.1號歐洲專利申請中所描述的。如果在至少2個微衛星標志物中檢測到不穩定性，則將癌癥定義為具有MSI表型。相反，如果在一個微衛星標志物中檢測到不穩定性或沒有在微衛星標志物中檢測到不穩定性，則所述癌癥具有MSS表型。
[0024]易于具有MSI表型的癌癥的實例包括腺瘤或原發性腫瘤，如結腸直腸癌(也稱為結腸癌或大腸癌)、胃癌、子宮內膜癌、膀胱癌、尿道癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤和神經母細胞瘤。優選地，癌癥是結腸直腸癌。仍然優選地，癌癥是II期或III期結腸直腸癌。[0025]散發性癌癥易于具有MSI表型可以指由于錯配修復(MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2之一的體細胞遺傳改變的癌癥。例如,易于具有MSI表型的散發性癌癥可以是由于MLHl基因的啟動子的從頭雙等位基因甲基化引起的癌癥。
[0026]易于具有MSI表型的遺傳性癌癥可以指發生在Lynch綜合征或構成性錯配修復缺陷(CMMR-D)的情況下的癌癥。
[0027]患有Lynch綜合征的患者被定義為具有四個基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2之一中常染色體突變的患者。
[0028]患有CMMR-D的患者被定義為具有四個基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2之一中種系雙
等位基因突變的患者。
[0029]“II期結腸直腸癌”是指無淋巴結擴散和無遠處侵入的腫瘤(American JointComittee on Cancer” 2010,第 14 章 173-201 頁)。
[0030]“III期結腸直腸癌”是指具有淋巴結擴散的腫瘤(American Joint Comittee onCancer，，2010，第 14 章 173-201 頁)。
[0031]如本文所使用，患者是人或非人哺乳動物，特別是嚙齒動物、貓科、犬科、牛科或羊科哺乳動物。在一個優選的實施方式中，患者是人患者。更特別的是，患者是孩子、成人、男人或女人。
[0032]“治療”是指，但不限于，化療治療和/或放射治療和/或手術治療。如本文所用，術語“治療”涵蓋治療方法，例如旨在治愈、改善患者的病癥和/或延長患有癌癥的患者的壽命。它也涵蓋預防疾病的方法，如旨在預防轉移的出現或擴散的方法，以及旨在預防復發的方法。化療治療可以例如與烷化劑，例如，如奧沙利鉬一起進行。化療治療也可以是佐劑化療治療，例如使用5-氟尿嘧啶試劑的化療治療。在一些實施方式中，所述化療治療可結合至少2、3、4、5、6、7、8、9、10個或最多10、9、8、7、6、5、4、3、2種試劑，如，例如奧沙利鉬、
5-氟尿嘧啶和亞葉酸的組合，即FOLFOX治療，或5-氟尿嘧啶和亞葉酸的組合，即FUFOL或LV5FU2 治療。
[0033]如本文所用，術語“位于編碼熱休克蛋白110 (HSPllO)的基因的內含子8的剪接受體位點中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列”是指序列SEQ ID NO:9:GAAAACCCTGTCCATCCATTGGAATTGAGTTTTATATTAAAAGATGACTGGGAAGTGTTCATGTGCTCATGATTTTTTTTTTTTTTTTTAAGTGTGCAATACTTTCCCCTTTCCCCGGCATTTAAAGTTAGAGAATTTTCCGTCACAGATGCAGTTCCTTTTCC 的第73位和第89位之間包含的胸苷重復。
[0034]突變的熱休克蛋白110[0035]本發明的第一個方面是突變的熱休克蛋白110(HSP110)，其中所述蛋白質:
[0036]a)不展現分子伴侶活性和/或不能結合熱休克蛋白70 (HSP70)和/或熱休克蛋白 27(HSP27);和
[0037]b)能夠結合SEQ ID NO:2的野生型HSPllO蛋白。
[0038]在一個優選的實施方式中，突變的HSPllO蛋白缺乏SEQ ID NO:2的氨基酸381至858所組成的結構域。在另一個優選的實施方式中，突變的HSPllO蛋白由缺乏外顯子9的mRNA編碼。編碼HSPllO的基因的外顯子9例如描述在NCBI參考序列NM_006644.2 (2010年12月27日公布的版本)中位置1536和1642之間。
[0039]在另一個優選的實施方式中，突變的HSPllO蛋白包含或由至少80%與SEQ IDNO:1相同的氨基酸序列組成，優選至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%與SEQ ID N0:1相同。最優選地，突變的HSPllO蛋白包含或由SEQ ID NO:1組成。
[0040]具有至少，例如，95%與本發明的目標(query)氨基酸序列“相同的”氨基酸序列的蛋白質意欲指主題蛋白質的氨基酸序列與目標序列相同，除了主題蛋白質序列在目標氨基酸序列的每100個氨基酸可包括最多5個氨基酸的改變。換句話說，為了獲得與目標氨基酸序列有至少95%相同的氨基酸序列的蛋白質，主題序列中的最高達5% (100個中的5個)的氨基酸殘基可被插入、缺失或被另一個氨基酸取代。
[0041]在本申請的范圍中，同一性百分比使用總體序列對比(即，兩個序列以其整個長度進行比較)來計算。用于比較兩個或更多個序列的同一性和同源性的方法在本領域中是眾所周知的。例如可以使用《needle》程序,它使用Needleman-Wunsch總體序列對比算法(Needleman和Wunsch，1970J.Mol.Biol.48:443-453)當考慮其整個長度時找出兩個序列的最佳比對(包括缺口)。needle程序例如可在eb1.ac.uk萬維網站上獲得。根據本發明的同一'性百分比優選使用EMBOSS::needle (總體)程序用“Gap Open”參數等于10.0,“Gap Extend”參數等于0.5,`和Blosum62矩陣來計算。
[0042]包含或者由“至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%與參考序列相同的”氨基酸序列組成的蛋白質與參考序列相比可以包含突變，如缺失、插入和/或取代。在取代的情況下，優選取代對應于保守取代，如下表所示。在一個優選的實施方式中，包含或由至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%與參考序列相同的氨基酸序列組成的蛋白質只有保守取代與參考序列不同。在另一個優選的實施方式中，包含或由至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%與參考序列相同的氨基酸序列組成的蛋白質對應于參考序列的天然存在的等位基因變體。在又一個優選的實施方式中，包含或由至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%與參考序列相同的氨基酸序列組成的蛋
白質對應于來自于除參考序列以外的另一種非人類的哺乳動物物質的同源序列。
[0043]
【權利要求】
1.一種突變的熱休克蛋白llO(HSPllO)，其中所述蛋白: a)不展現伴侶活性和/或不能結合熱休克蛋白70(HSP70)和/或熱休克蛋白27 (HSP27);和 b)能夠結合SEQID NO:2的野生型HSPllO蛋白。
2.如權利要求1所述的突變的HSP110，其中所述突變的HSPllO蛋白缺乏由SEQID NO:2的氨基酸381至858組成的結構域。
3.如權利要求1或2所述的突變的HSPllO蛋白，其中所述的蛋白由至少由80%與SEQID NO:1相同的氨基酸序列組成。
4.如權利要求1或2所述的突變的HSPllO蛋白，其中所述的蛋白由SEQID N0:1的氨基酸序列組成。
5.一種分離的核酸，包含編碼如權利要求1至4中任一項所述的突變的HSPllO的序列。
6.一種化合物，選自: a)如權利要求1至4中任一項所述的突變的HSPllO;和/或 b)如權利要求3或4所述的突變的HSPllO的至少5個連續的氨基酸的片段；和/或 c)a)的突變的HSPllO的肽模擬物或b)的片段；和/或 d)編碼a)的突變的HSPllO的核酸或b)的片段；和/或 e)無義介導的mRNA降解(NMD)抑制劑，用于治療癌癥。
7.如權利要求6所述的化合物，其中所述化合物是NMD抑制劑，即6-氯-5，10-二甲基-1lH-吡啶并C ,2':4，5]吡咯并[3，2-g]異喹啉。
8.如權利要求2至4中任一項所述的突變的HSPllO和/或位于編碼HSPllO的基因的內含子8的剪接受體部位中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列作為用于預測患有癌癥的患者的存活率和/或對治療的響應的生物標志物的用途。
9.如權利要求8所述的用途，其中所述癌癥選自結腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、膀胱癌、尿道癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤和神經母細胞瘤。
10.一種用于預測患有癌癥的患者的生存率或和/或對治療的反應的體外方法，所述方法包括以下步驟: a)測量所述患者的生物樣品中如權利要求2至4中任一項所述的突變的HSPllO的表達；和/或 b)測定位于編碼HSPl10的基因的內含子8的剪接受體部位中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列的胸苷重復的長度； c)和將在步驟a)測量的表達水平和/或在步驟b)鑒定的胸苷缺失的長度與所述患者的預后相關聯，從而推斷所述患者的預后。
11.如權利要求10所述的體外方法，其中所述方法包括以下步驟: a)測定位于編碼HSPl10的基因的內含子8的剪接受體部位中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列的胸苷缺失的長度； b)和將在步驟a)鑒定的胸苷重復的長度與所述患者的預后相關聯，從而推斷所述患者的預后。
12.如權利要求10或11的體外方法，其中所述重復內至少5個胸苷的缺失指示存活率和/或對治療的反應的良好預后。
13.如權利要求10的體外方法，其中所述方法包括以下步驟: a)測量所述患者的生物樣品中如權利要求2至4中的任一項所述的突變的HSPllO的表達； b)測量陰性對照樣品中如權利要求2至4中的任一項所述的突變的HSPllO的表達； 其中在步驟a)測量的突變的HSP的表達顯著高于在步驟b)測量的表達指示存活率和/或所述患者可能響應治療的良好預后。
14.如權利要求10的體外方法，其中所述方法包括以下步驟: a)測量所述患者的生物樣品中如權利要求2至4中的任一項所述的突變的HSPllO的表達； b)測量所述生物樣品中野生型HSPllO的表達； c)比較在步驟a)和b)測得的表達，從而推斷所述患者的預后。
15.如權利要求10的體外方法，其中所述方法包括以下步驟: a)測量所述患者的生物樣品中突變的HSPllO和野生型HSPllO的表達； b)分析步驟a)得到的表達值以產生表達比； c)測量陰性對照樣品中突變的HSPllO和野生型HSPllO的表達； d)分析步驟c)得到的表達值以產生表達比； 其中步驟b)產生的表達比顯著高于步驟d)產生的表達比指示患者具有良好的預后和/或患者可能響應治療。
16.一種用于診斷腫瘤的MSI表型的體外方法，所述方法包括以下步驟: a)基因分型位于可能受具有MSI表型的癌癥影響的患者的生物樣品中編碼HSPllO的基因的內含子8的剪接受體位點中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列； b)檢測所述微衛星重復序列上存在或不存在不穩定性，其中在患者的生物樣品中所述的微衛星重復序列上檢測到不穩定性表示患者患有具有MSI表型的癌癥。
17.本發明還提供了一種試劑盒，其包含或由以下組成: a)用于檢測根據本發明的突變的HSPllO的存在的工具；和/或 b)用于檢測檢測野生型HSPllO的工具；和/或 c)用于檢測位于編碼HSPllO的基因的內含子8的剪接受體位點中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列的長度的工具。
18.—種用于確定適用于治療患有易于具有MSI表型的癌癥的受試者的治療方案的體外方法，其中所述方法包括以下步驟: a)測定位于所述患者的生物樣品中編碼熱休克蛋白110(HSP110)的基因的內含子8的剪接受體位點中的17個胸苷核苷酸的微衛星重復序列的胸苷重復的長度；和 b)在所述胸苷重復長度的基礎上推斷用于所述受試者的合適的治療方案。
【文檔編號】G01N33/50GK103562218SQ201280025365
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月26日 優先權日:2011年3月24日
【發明者】卡芒·加里多, 亞歷克斯·杜爾 申請人:國家健康與醫學研究院, 第戎大學
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