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專利名稱：分析物無創(chuàng)檢測的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過測定樣品對入射輻射的響應(yīng)來測量材料特性，尤其是 涉及分析物如人體組織中的葡萄糖或酒精的測量。
背景技術(shù)：
本申請要求2005年2月9日提交的號碼為60/651, 679的美國臨時申 請文件 "The Influence of Changing Pathlength Distributions in the Measurement of Analytes Noninvasively and Methods for Mitigation and Correction"的利益，其被包含于此以做參考。無創(chuàng)葡萄糖監(jiān)測是很多研發(fā)團(tuán)體的長期目標(biāo)。這些團(tuán)體中的幾個已經(jīng) 試圖使用近紅外光譜作為測量方式。到目前為止，這些團(tuán)體中沒有一個演 示了產(chǎn)生足以使美國食品藥物管理署("FDA")和醫(yī)師團(tuán)體滿意的無創(chuàng)葡 萄糖測量的系統(tǒng)。由組織介質(zhì)引入的光譜噪聲是這些失敗的主要原因。組 織噪聲可包括干擾或妨礙分析物測量的準(zhǔn)確性的任何光語變化源。組織的 光學(xué)特性的變化可能有助于產(chǎn)生組織噪聲。測量系統(tǒng)本身也可引入組織噪 聲，例如系統(tǒng)中的變化可能使組織的特性顯得不同。組織噪聲在已出版的 文獻(xiàn)中被充分認(rèn)識，并被不同地描述為生理學(xué)變化、散射變化、折射率的 變化、路徑長度的變化、排水量的變化、溫度變化、膠原質(zhì)變化和組織層 性質(zhì)的變化。例如參考Khalil， Omar的無創(chuàng)葡萄糖測量技術(shù)(Noninvasive glucose measurement technologies ): 乂人1999到達(dá)斤千年一刀的〈'務(wù)正，斗唐尿病才支 術(shù)和治療(Diabetes Technology & Therapeutics),第6巻，第5號，2004。光譜依賴于吸收性、濃度、路徑長度和摩爾吸收系數(shù)之間的 Beer-Lambert-Bouger定律。對于單個波長，單個組件情況其中；。和A是入射和出射流量，e,是摩爾吸收系數(shù)，C是物質(zhì)的濃度，以及/是通過介質(zhì)的路徑長度。^是在波長義(-log,。仏 時的吸收系數(shù)。 這些方程假定光子穿過路徑長度為/的介質(zhì)或被分子占有物吸收。不幸的是，組織的光學(xué)測量與Beer定律要求的假設(shè)不一致。在個體之 間組織的變化、同一個體在不同地點(diǎn)或不同時間之間組織的變化、表面污 染物、測量系統(tǒng)與組織的相互作用以及很多其它真實(shí)世界的效應(yīng)可能阻礙 準(zhǔn)確的光學(xué)測量。存在對允許在真實(shí)世界環(huán)境中準(zhǔn)確測量的光學(xué)測量方法 和裝置的改進(jìn)的需要。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供用于組織特性的準(zhǔn)確無創(chuàng)測定的方法和裝置。本發(fā)明的一 些實(shí)施例包括具有照射子系統(tǒng)和聚集子系統(tǒng)的光學(xué)取樣器，所述照射子系 統(tǒng)適合于將具有第一偏振的光傳遞(communicate)到組織表面，所述聚集 子系統(tǒng)適合于聚集在與組織相互作用(interaction )之后而^v組織傳遞的具 有第二偏振的光；其中所述第一偏振不同于所述第二偏振。偏振中的差異 可阻礙從組織表面鏡面反射的光的聚集，并可促成與組織中期望的穿透深 度或路徑長度分布相互作用的光的優(yōu)先聚集。作為例子，不同的偏振可為 在其之間具有角度的線偏振或旋向性(handedness)不同的橢圓偏振。光滑劑(smoothing agent)可應(yīng)用(apply)到組織表面以阻止4竟面反 射光中的偏振變化，從而通過偏振差異(polarization difference )來增強(qiáng)對 鏡面反射光的抑制。光滑劑的光譜特征可在所產(chǎn)生的光譜信息中測定，并 且光滑劑的存在、厚度以及正確的應(yīng)用可被鑒定。照射系統(tǒng)、聚集系統(tǒng)或 兩者都可利用多個偏振狀態(tài)，允許多個深度或路徑長度分布被取樣，或允 許選擇特定的深度或路徑長度分布以進(jìn)行取樣。通過偏振抑制鏡面反射光 允許取樣器與組織間隔開，減少了接觸取樣器而產(chǎn)生的問題(例如，組織 測量由于壓力或發(fā)熱而出現(xiàn)某種傾向性)。取樣器與組織的分離能使較大 的面積如20 mm2被取樣?？刹贾谜丈湎到y(tǒng)和聚集系統(tǒng)，以便與組織表面
的不同部分進(jìn)行傳遞，例如被分離 一段固定或可變距離的部分。照射系統(tǒng)和聚集系統(tǒng)可設(shè)置成使組織的取樣最佳化，例如通過響應(yīng)于界面性質(zhì)(interface quality)檢測器(例如自動聚焦系統(tǒng)或光譜性質(zhì)反饋 系統(tǒng))而改變光學(xué)焦距或與組織表面的距離。利用組織定位系統(tǒng)，例如使 脈管系統(tǒng)(vascular system )的組成部分成像的成像系統(tǒng)，可識別被耳又樣的 組織的部分，從而允許在可重復(fù)的位置進(jìn)行測量，而對組織沒有機(jī)械限制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，當(dāng)研究了下面的說明時，優(yōu)點(diǎn)和新特征將變 得明顯或可通過實(shí)踐本發(fā)明而得知。通過特別在隨附的權(quán)利要求中指出的 方法和組合可實(shí)現(xiàn)并得到本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。


圖1是組織及其變化的示意圖。 圖2是散射介質(zhì)中Beer定律的限制的示意圖。 圖3是可用來被光學(xué)取樣器控制的光特性的說明。 圖4是根據(jù)本發(fā)明的組織取樣器的示意圖。圖5是信號強(qiáng)度與從大的散射介質(zhì)散射回來的光的光學(xué)路徑長度的關(guān) 系曲線的概念性說明。圖6是有兩個或更多不同的路徑長度的情況的示意圖。圖7是示例性實(shí)施例的簡要描述。圖8是示例性實(shí)施例的簡要描述。圖9是示例性實(shí)施例的筒要描述。圖IO是光學(xué)取樣器的探照燈照明區(qū)域的示意圖。圖11是光纖基部取樣器的示意圖。圖12是來自兩個光學(xué)取樣器的光語信息的示意圖。圖13和圖14是兩個光學(xué)取樣器之間的差異的示意圖。圖15是散射顆粒的單一溶液的路徑長度和偏振角之間關(guān)系的示意圖。
圖16是人體組織的路徑長度和偏振角之間的關(guān)系的示意圖。圖17是解釋所測量的路徑和平均路徑之間關(guān)系的圖。圖18是散射溶液的所測量的路徑和平均路徑之間的關(guān)系曲線圖。圖19是人體組織的所測量的路徑和平均路徑之間的關(guān)系曲線圖。圖20顯示通過適應(yīng)性取樣的改進(jìn)的光學(xué)性能的圖示。圖21是當(dāng)存在光滑劑時使用光學(xué)取樣器得到的光譜數(shù)據(jù)的曲線圖。
具體實(shí)施方式
用于Beer定律的路徑長度假說不完全符合在人體組織中進(jìn)行測量的 現(xiàn)實(shí)。在介質(zhì)如組織中，光子被散射且不傳播單一路徑而是傳播分布的路 徑。路徑的分布導(dǎo)致路徑長度的分布(光子傳播的路徑長度；具有特定的 長度分布"路徑長度分布"或"PLD"的一組路徑長度)。簡單說來，該 分布具有很多傳播具體的路徑長度的光線，以及憑借散射相互作用的隨機(jī) 性質(zhì)傳播通過樣品的較短或較長的路徑的光線。該路徑長度分布的特性可 進(jìn)一步以統(tǒng)計特性例如分布平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差為特征。這些特性對測量系統(tǒng)不一定是固定的，因?yàn)樗鼈兛捎脧?fù)雜的方式依賴于包括散射粒子的數(shù)量、 散射粒子的尺寸和形狀以及波長的樣品特性。此外，特定體積的組織的 PLD對組織的固有特性以及組織被取樣的方式敏感。在無創(chuàng)測量之間或在 無創(chuàng)測量期間的PLD的任何變化將引起路徑的變化，使得Beer定律的假 設(shè)不被滿足。最后結(jié)果是無創(chuàng)測量中的錯誤。光學(xué)特性的變化引起所觀察 的PLD的變化。PLD的變化可導(dǎo)致分析物測量誤差。簡化的物理模型。簡化的模型在理解本發(fā)明的操作原理方面可能是有 用的。由于認(rèn)識到組織是非常復(fù)雜的層狀介質(zhì)，簡化的物理模型提供對問 題被解釋和剖析成較簡單的部分的有用的結(jié)構(gòu)。考慮在一組層狀海綿中進(jìn) 行光譜測量的情況。海棉類似于組織是由于海綿具有液體包圍的固體結(jié) 構(gòu)。這種物理模型類似于組織是由于組織具有由細(xì)胞和被細(xì)胞間液包圍的 膠原質(zhì)組成的固體矩陣。海綿的這種物理模型及其與組織的關(guān)系將被逐漸 復(fù)雜地系統(tǒng)地描述。 將海綿考慮為不均勻結(jié)構(gòu)。根據(jù)與海綿中變化有關(guān)的取樣面積的尺寸， 在不同位置的海綿的不同觀測結(jié)果可能看起來相當(dāng)不同。組織是不均勻介 質(zhì)，因此可能存在位置與位置的差異?？紤]簡化的情況，其中兩個海綿具有相同的成分但是不同的密度。這 里密度被定義為每單位體積固體海綿材料與空氣(如果是干的)或水(如 果是濕的)的比率。由于散射的變化，這些密度差異引起光傳播特性的變化。然后這些差異轉(zhuǎn)化為海綿之間PLD的差異。膠原質(zhì)與水的關(guān)系在組織 方面不同且造成所觀察的PLD的差異。水能根據(jù)擠壓作用移進(jìn)或移出海綿。擠壓以臨時的方式改變海綿的密 度，因此改變所觀察的PLD。組織是可擠壓的介質(zhì)，如人們可在組織中產(chǎn) 生凹痕所證實(shí)的。因此，組織的擠壓可改變水與膠原質(zhì)的比率，并改變所 觀察的PLD。皮膚由不同的皮膚層組成，這類似于海綿的堆積。海綿的層狀堆積中 的每一層可具有不同的厚度，并可具有不同的特性(例如不同的密度)。 海綿層的厚度和其它特性的差異可改變所述堆積的光學(xué)特性，并可引起所 觀察的PLD的變化。例如在男人和女人之間以及由于衰老的原因，人的皮 膚厚度可能變化。因此，皮膚厚度的差異可引起介質(zhì)和所觀察的PLD的光 學(xué)特性的變化。對上面概念的圖形表示見圖1。返回到Beer定律其中、。和6是入射和出射流量，&是摩爾吸收系數(shù)，c是物質(zhì)的濃度， 及/是通過介質(zhì)的路徑長度。^是在波長A時的吸收性。如果保持路徑長 度和濃度的乘積不變，可得到相同記錄的吸光度，見圖2。換句話說，在 路徑變化和濃度變化之間不能區(qū)分吸光度信息?；氐胶＞d的類比，考慮在 海綿中包含水的含水海綿到達(dá)固定的葡萄糖濃度。如果海綿被擠壓，液體 的葡萄糖濃度保持相同，然而散射量或每單位體積的固體物質(zhì)增加。散射 的增加可增加光路徑長度，以及因此光學(xué)測量的葡萄糖濃度可能較高，而 不管液體的實(shí)際葡萄糖濃度保持不變的事實(shí)。甚至對這個簡單的系統(tǒng)，進(jìn) 一步將Beer定律的應(yīng)用復(fù)雜化的是下述事實(shí)在擠壓期間每單位體積的液 體量減少，使得液體、葡萄糖和固體物質(zhì)的相對份額改變，導(dǎo)致PLD變化。 由于改進(jìn)的分析物測量目標(biāo)，減少的路徑長度變化量或?qū)β窂介L度變化的 有效補(bǔ)償可產(chǎn)生改進(jìn)的分析物測量。組織噪聲的源和原因。組織噪聲源及其對路徑長度分布的最終影響的 以下討論可幫助理解本發(fā)明各個方面的操作和益處。人與人之間的內(nèi)在差異。人體組織是由多個不同成分和不同厚度的層 組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。人與人之間結(jié)構(gòu)上的差異影響光如何與組織進(jìn)行相互作 用。特別地，這些組織差異可引起組織的散射和吸光特性的變化。這些變 化又造成PLD的變化。在對多于一百個不同的人的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)人與人之 間的PLD明顯不同。組織異質(zhì)性差異。人體組織是由多個成分和不同厚度的層組成的復(fù)雜 結(jié)構(gòu)。此外，由于部位與部位之間的差異，組織可能是高度異質(zhì)的。例如， 人手掌上皮膚與同一人的前臂或臉上的皮膚相當(dāng)不同。在不同部位之間的 這些結(jié)構(gòu)上的差異可能影響光如何與組織相互作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，PLD 根據(jù)所取樣的確切部位而不同。對相同的組織體積或至少很大部分相同的 組織體積取樣，組織的每次重復(fù)取樣可減少PLD差異。對于指定數(shù)量的相 同部分，很小的取樣面積對重新定位誤差有非常嚴(yán)格的要求，而較大的取 樣器有較不嚴(yán)格的要求。在使用光纖取樣器的人體測試中，我們觀察到， 只有幾毫米的重新定位誤差可能產(chǎn)生明顯的光語差異。由于部位與部位之 間差異的這些結(jié)構(gòu)上的差異引起PLD的變化并導(dǎo)致預(yù)測錯誤。因此，對相 鄰樣品之間有相當(dāng)數(shù)量的部分相同的大面積取樣的取樣系統(tǒng)具有明顯的 優(yōu)點(diǎn)。使用多個路徑長度取樣的組織取樣器(有時稱為光學(xué)探測器)還可能 易受PLD差異的影響。在照射和聚集部位之間使用不同的物理間隔以產(chǎn)生 不同路徑的多路徑取樣器中，組織的稍微不同的位置被取樣，產(chǎn)生額外的 組織噪聲。組織擠壓組織。除了上述內(nèi)在PLD差異外，組織不是靜態(tài)結(jié)構(gòu)且在測 量過程期間PLD可略微有所改變。作為例子，考慮當(dāng)皮膚被置于與任何硬
物體接觸的壓力中時，留在組織中的印記。當(dāng)用固體透鏡或表面對手臂耳又 樣時，組織在取樣過程期間可能變得略微扁平。由于水的運(yùn)動和下面的膠 原質(zhì)矩陣的擠壓而出現(xiàn)了組織的擠壓。水和膠原質(zhì)變化導(dǎo)致吸收(成分)變化和散射變化。美國專利6， 534, 012中描述了對吸收和散射系數(shù)的接 觸取樣的影響。該專利描述了用于控制施加在手臂上的壓力的中等復(fù)雜的 系統(tǒng)。由于取樣處理產(chǎn)生的吸收或散射系數(shù)的變化，導(dǎo)致在取樣過程期間 可變的PLD以及相應(yīng)的對測量準(zhǔn)確性的有害影響。皮膚表面組織。除了內(nèi)在變化，組織和光學(xué)界面之間的界面也可隨著 時間的過去而改變。皮膚是具有很多皺紋和裂紋的粗糙表面。在幾天之間、 在單獨(dú)的一天期間以及甚至在單個測量過程期間，可能出現(xiàn)皮膚表面的變 化。例如在幾天之間由于陽光暴曬可能出現(xiàn)變化。例如在一天內(nèi)例如由于 進(jìn)行淋浴的活動可能出現(xiàn)變化。例如由于空氣空間或組織裂紋的變化可能 出現(xiàn)測量周期變化。隨著裂紋或空間在尺寸上減少，透鏡和皮膚之間的接 觸數(shù)量增加了 。該增加的接觸可改變光傳輸進(jìn)組織或從組織傳輸出來的效 率，且還可改變進(jìn)入組織的光的有效數(shù)值孔徑。數(shù)值孔徑被定義為進(jìn)入組 織和從組織射出的光的推角。數(shù)值孔徑的變化可引起PLD的變化，導(dǎo)致分 析物測量誤差。用基于接觸的取樣器對組織取樣還可使皮膚在取樣過程中 出汗。出汗可改變耦合進(jìn)組織的光并影響測量結(jié)果。關(guān)于取樣系統(tǒng)問題的組織定位。很多組織取樣系統(tǒng)基于組織與光學(xué)透 明元件接觸或組織在空間上可重復(fù)定位的假設(shè)。上面討論了與皮膚接觸的 光學(xué)透明元件的使用。組織不是剛硬結(jié)構(gòu)的事實(shí)在符合與空間上可重復(fù)的 定位相關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)方面造成顯著的困難。大多數(shù)光學(xué)系統(tǒng)具有焦點(diǎn)(例如， 像攝像機(jī))，且在不同位置的組織的定位實(shí)際上模糊和破壞了光傳數(shù)據(jù)。 組織的彈性、皮膚拉緊、^L肉活動和重力影響中的差異影響組織特別是組 織的前表面平面的定位。定位的差異可能是降低測量性能的組織噪聲源。組織表面污染問題。為了進(jìn)行有用的無創(chuàng)分析物(例如葡萄糖或酒精) 測量，輻射必須與適當(dāng)表示所研究的分析物的血液或系統(tǒng)值的材料(例如 體液)相互作用。簡單地從組織的前表面反射的輻射通常幾乎不包含或根 本不包含有用的信息，這是因?yàn)樗c體液幾乎沒有相互作用。從前表面或
從很淺的穿透深度反射的輻射稱為鏡面光。即使深深地穿入組織并包含分 析物信息的輻射也可一皮表面上的污染物質(zhì)影響，這是因?yàn)楣馔ㄟ^污染層兩 次。例如，在進(jìn)行葡萄糖檢測的病人手臂上的糖漿可導(dǎo)致測量誤差。通過減少組織噪聲源和/或通過增加光譜數(shù)據(jù)的信息內(nèi)容可改善組織中光譜測量的準(zhǔn)確性。通常，任何用恒定的或更恒定的PLD實(shí)現(xiàn)光譜的獲得的取樣器系統(tǒng)肯定影響測量準(zhǔn)確性。任何提供更獨(dú)特的光譜測量方案 (例如雙目鏡與單目鏡比較，或可控制的路徑長度的取樣)的取樣器系統(tǒng) 可增加光譜數(shù)據(jù)的信息內(nèi)容。本發(fā)明包括組織取樣系統(tǒng)，其減少組織噪聲并可增加所獲得的光鐠數(shù)據(jù)的信息內(nèi)容。本發(fā)明的各個實(shí)施例包括下列特征的不同組合在取樣器和組織之間沒有接觸。缺少接觸可減少組織壓縮的影響以及 在組織表面的生理變化。覆蓋組織的相對大的面積的照射和聚集光學(xué)器件允許信號在大面積上 尋皮平均，因而減少了部位與部位之間的變化。一種改變通過組織的路徑長度分布或穿透深度的裝置，以便利用數(shù)據(jù) 處理中的這些差異來達(dá)到分析物濃度的更準(zhǔn)確的估計。容易的裝配和總的低成本的實(shí)現(xiàn)。對相同的組織部位取樣或在組織的不同樣品之間有相當(dāng)數(shù)量的部分相 同的能力。在樣品之間較大數(shù)量的部分相同可減少由于部位與部位之間差 異的光譜變化。補(bǔ)償組織表面部位的差異和/或向用戶提供反饋以便以可重復(fù)的方式 定位組織樣品部位的系統(tǒng)。來自所測量的光譜的鏡面光的抑制。因?yàn)殓R面或短路徑長度光鐠數(shù)據(jù) 幾乎不包含或根本不包含有用的分析物信息，因此鏡面光的抑制消除或減 少了另外的噪聲源。示例性實(shí)施例。如圖3所示，為組織取樣設(shè)計的光學(xué)取樣器集中于控制光101的數(shù)值孔徑、照射角和聚集角103以及源和聚集光纖102之間的距離。照射光和 聚集光的相對偏振可使用104。圖4是根據(jù)本發(fā)明的組織取樣器的示意圖。 光源201如寬帶光源例如通過聚焦或校準(zhǔn)元件202將光傳遞到分光計203 如傅立葉變換分光計的輸入孔徑。分光計203例如^f吏用聚焦元件204將光 從其輸出端口 203傳遞到組織表面208。從分光計203到組織表面208的 光學(xué)路徑還可包括偏振器205、四分之一波片206或兩者，以使入射在組 織表面208上的光具有受控的線偏振或圓偏振。在與組織相互作用之后，從組織漫反射的光可由聚光光學(xué)器件213聚 集并被傳遞到檢測器212。從組織表面208到檢測器213的光學(xué)路徑還可 包括第二偏振器211 (有時在這里稱為"分析器，，)、第二四分之一波片210 或兩者。照射光學(xué)器件221和聚集光學(xué)器件222可相對于彼此和相對于組 織表面208布置，以阻礙鏡面反射光209的聚集。作為例子，組織可放置 在照射光學(xué)器件221和聚集光學(xué)器件222的光軸的相交處，組織表面與兩 個軸形成不同的角。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，光學(xué)器件被選擇來照射直 徑約為10 mm的組織面積，且定位裝置(沒有示出)用于將組織表面保持 在期望位置和方向。注意，分光計可以或者在照射側(cè)或者聚集側(cè)。圖4的取樣系統(tǒng)允許使用偏振器、分析器和四分之一波片，以改變從 組織中散射的聚集的光的路徑長度分布。從兩個或更多路徑長度分布收集 的數(shù)據(jù)可用于檢測例如組織的散射系數(shù)的量的不同；校準(zhǔn)模型可利用此信 息來提高分析物測量準(zhǔn)確性(例如通過對液體濃度和PLD的協(xié)方差進(jìn)行去 巻積運(yùn)算)。如早些時候討論的，人體組織是非常復(fù)雜的物質(zhì)。組織粒子 在形狀和尺寸上變化，尺寸在約0.1和20微米之間變化。對于纟喿作在O.l 到2.5微米波長范圍內(nèi)的分光計，粒子尺寸大致從最短波長的1/10變化到 最長波長的幾乎10倍。粒子散射和偏振相位函數(shù)可在該粒子尺寸范圍內(nèi) 顯著地變化。物質(zhì)，如膠原質(zhì)還形成定向絞合線(oriented strand),使組織 對光呈現(xiàn)為各向異性介質(zhì)。已經(jīng)撰寫了許多論文并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，顯示偏振 光如何與這樣的結(jié)構(gòu)相互作用。例如參考S.P.Morgan和I.M.Stockford的"Surface-reflection elimination in polarization imaging of superficial tissue", Opt丄et.28，114-116(2003),其被包含在此以做參考。已經(jīng)完成這項(xiàng)工作的很大部分來開發(fā)偏振光的使用，以當(dāng)在進(jìn)入組織的某個深度處看研究中的 物體時，減少破壞散射粒子的效果的圖像。照射光和聚集光的偏振狀態(tài)影 響通過組織的檢測光的路徑長度分布。介質(zhì)改變偏振特性的方式的矩陣表示例如Mueller矩陣、包含16個元 素的方陣可用于測量和分析偏振光。斯托克司(Stokes)向量可用于描述 照射光和聚集光的偏振狀態(tài)。例如參考C.Bohren和D.Huffman的"Absorption and Scattering of light by Small Particle" ( John Wiley & Sons, 紐約，1983 ), pp41-56，其被包含在此以做參考。所述向量可從四個獨(dú)立 的偏振狀態(tài)例如垂直線偏振、水平線偏振、+45度線偏振和左圓偏振得到。 通過用這些狀態(tài)的每一個照射介質(zhì)，然后在每個照射狀態(tài)使用設(shè)定為這些 狀態(tài)中的每一個的分析器來觀察響應(yīng)，可觀察到組成Mueller矩陣的元素 的一組16個獨(dú)立的狀態(tài)(對4個照射狀態(tài)的每一個有4個聚集狀態(tài))。將 輸入的Stokes向量與Mueller矩陣相乘產(chǎn)生輸出的Stokes向量。雖然為個 人組織樣品確定完整的Mueller矩陣可能對辨別人與人之間的差異是有用 的，也不是必須這么做以獲得有用的信息。只使用幾個偏振器位置的測量 可了解一個組織樣品不同于另 一組織樣品散射光的方式，允許構(gòu)造利用此 知識的改進(jìn)的校準(zhǔn)模型。圖5是信號強(qiáng)度與從大的散射介質(zhì)散射回來的光的光學(xué)路徑長度的關(guān) 系曲線的概念性說明，其大致表示對幾個路徑長度分布的每一個的人體組 織特性。因?yàn)榻M織是散射介質(zhì)，因此從分光計進(jìn)入組織的光通常必須經(jīng)歷 一個或更多散射現(xiàn)象，以倒轉(zhuǎn)方向并射出組織而被檢測器聚集。當(dāng)偏振光 經(jīng)歷散射現(xiàn)象時，它部分地變得去偏振，即，光的一部分可能變成隨機(jī)偏 振，而光的另一部分保持其原始偏振狀態(tài)。光在每個散射現(xiàn)象經(jīng)歷的去偏 振的量可取決于包括粒子折射率、形狀、尺寸和散射角的多個參數(shù)。這些 特性可能在人與人之間改變，或可能隨著人的生理狀態(tài)例如年齡或水合作 用水平改變。 一般而言，組織中光的路徑長度越長，它遇到的散射現(xiàn)象就 越多，它的偏振就變得越隨機(jī)。此外，當(dāng)路徑長度作為交叉偏振量的函數(shù) 增加時，穿透深度一般較大。因此，與比較深地穿入組織并傳播較長的路 徑的光相比，從接近表面的區(qū)域散射或傳播較短路徑長度的光通常維持其
原始偏振狀態(tài)的較大的部分。較深地穿入組織的光也將由于組織中的吸收 而更嚴(yán)重地衰減，并從檢測器視場散射，所以長路徑長度光的總強(qiáng)度減少， 而不管偏振狀態(tài)如何。圖5顯示對分析器的幾個方向的預(yù)期的路徑長度分布。當(dāng)分析器旋轉(zhuǎn) 使得其偏振軸相對于輸入偏振器為90度角時，維持其原始偏振的光被最 大量地衰減，只允許交叉或隨機(jī)偏振的光通過301。維持其更多的原始偏 振狀態(tài)的、傳播更直接的短路徑的光比傳播較長路徑的光衰減更多。當(dāng)分 析器以其偏振軸平行于輸入偏振器軸303而被定向時，滿足聚集偏振器的 方向要求的線偏振光和隨機(jī)偏振光都能通過。在此方向，經(jīng)歷了較少的散 射作用的較大一部分較短路徑的光將被檢測到。在分析器的中間方向302, 比起交叉偏振器位置的分布，較短和較長路徑長度的光在合成信號中的比 重變化將產(chǎn)生比重更傾向于較短路徑長度的分布。本示例性實(shí)施例表示在組織取樣中的主要進(jìn)步取樣相對大的面積的 取樣器，而不需要與組織接觸，具有強(qiáng)大的鏡面抑制能力，以及具有通過 改變照射和聚集光學(xué)器件之間的偏振狀態(tài)而產(chǎn)生多路徑數(shù)據(jù)的能力。附加的實(shí)施例和改進(jìn)。為了特定的執(zhí)行目標(biāo)，在例如上面示例性實(shí)施例中描述的取樣系統(tǒng)可 通過以下描述的一個或更多附加的實(shí)施例和改進(jìn)被修改。自動聚焦。電動伺服系統(tǒng)以及例如用在自動聚焦照像機(jī)中的聚焦傳感 器可用于在測量過程期間維持組織和光譜測量光學(xué)系統(tǒng)之間的準(zhǔn)確距離。 組織、光學(xué)系統(tǒng)或兩者可響應(yīng)來自自動聚焦傳感器的信息而移動，以產(chǎn)生 組織和光學(xué)系統(tǒng)之間的預(yù)定距離。如果取樣部位是手的背面或拇指和食指 之間的區(qū)域，則這樣的自動聚焦系統(tǒng)可能是特別合適的。例如，如果手放 在平坦的表面上，自動聚焦機(jī)制能補(bǔ)償手厚度的差異。組織掃描。在測量期間可掃描組織以產(chǎn)生非常大的取樣面積。掃描處 理可包括通過相對于取樣器移動組織部位、或通過相對于組織部位移動取 樣器、或通過光學(xué)控制光、或其中的組合來掃描組織部位。組織表面上的位置反饋。測量系統(tǒng)可通知用戶組織部位是否被插入正 確的焦點(diǎn)平面或位置。存在^f艮多光學(xué)定位或測量系統(tǒng)，例如通常用于確定 內(nèi)壁尺寸的系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)可提供組織平面的 一般定位以及組織平面的 傾斜的信息。不同輸入偏振狀態(tài)的使用。由于組織結(jié)構(gòu)中的各向異性，例如由于膠 原質(zhì)絞合線的各向異性，通過收集在不同的照射偏振器角度的數(shù)據(jù)可得到 獨(dú)特的不同的路徑長度分布。輸入偏振角的變化與聚集偏振角的同時變化 可提供路徑長度觀察的多樣性。不同類型偏振的使用。圓偏振光和線偏振光表現(xiàn)可能不同。不同類型 偏振的使用可用于提高路徑長度差異。對于每個前向散射現(xiàn)象，圓偏振光 可能維持其原始偏振狀態(tài)的較大一部分。因此，不同類型偏振的使用可用 于產(chǎn)生不同的路徑長度數(shù)據(jù)。不同聚集角和照射角的使用。照射光學(xué)器件和聚集光學(xué)器件相對于彼 此和相對于組織表面的角度可影響路徑長度分布。如上所述，照射和聚集 光學(xué)器件布置成避免聚集來自組織表面的直接鏡面反射。根據(jù)照射和聚集 光學(xué)器件之間的關(guān)系，系統(tǒng)可配置成使得所聚集的光必須進(jìn)行所要求的偏 振變化和所要求的方向變化。通常，較大的所要求的方向變化意味著組織 中較長的路徑長度。照射區(qū)域和聚集區(qū)域的分離。通過分離照射和聚集區(qū)域可進(jìn)一步減少 鏡面光的量。由于分離的照射和聚集區(qū)域，任何被系統(tǒng)聚集的光必須進(jìn)入 組織并通過組織傳播到聚集部位。皮膚表面人為現(xiàn)象的減少。皮膚表面粗糙度可引起由于通過組織的傳 播而與偏振狀態(tài)的變化無關(guān)的偏振變化。通過在所研究的光語區(qū)域內(nèi)給組皮膚光滑液的使用減少了由于表面粗糙度的偏振變化。有很少吸收特征的 油是氟碳潤滑劑、氟化烴油。涂有這樣的光滑劑的光可減少表面散射產(chǎn)生 的信號，最少地干擾所觀察的組織光譜。從可辨別為溶劑特性的光譜特征 可確定光滑劑的正確應(yīng)用(例如存在、濃度、材料)。例如，具有已知吸 收特性的添加劑可加到氟碳潤滑劑，且光譜系統(tǒng)可從這些特性的觀測結(jié)果 中確定氟碳潤滑劑的特征。此外，頭發(fā)的去除或最少化可減少由于組織粗 糙度產(chǎn)生的人工現(xiàn)象。同一組織體積的取樣。由于組織的不均勻性質(zhì)，希望給同一組織部位 或組織體積取樣。幾個專利申請或?qū)＠噲D通過使用將各種機(jī)械設(shè)備如金屬板或EKG探測器暫時貼到手臂上的粘合劑來處理此問題。例如參考的 美國專利6,415,167,其被包含于此以做參考。然后使用這些設(shè)備來將手臂 放置在取樣器上以將手臂定位在配合的容器中。這些設(shè)備最多是在較短的 一組測量期間幫助反復(fù)重新定位臂的完全臨時性的裝置。它們不能用作在 一段長時間內(nèi)減少測量誤差的永久基準(zhǔn)。在我們的實(shí)驗(yàn)室里證明，在測量區(qū)域外的手臂上的兩個或更多的墨水 漬在引導(dǎo)組織的定位方面是有用的。從取樣器側(cè)面觀察手臂的TV攝像機(jī) 可用于在視覺上引導(dǎo)手臂放入取樣器中，允許被測量的人或助手在四周移 動手臂，直到墨水漬與放置在TV監(jiān)視器的屏幕上的斑點(diǎn)對齊。通過將標(biāo) 記永久地刺入皮膚可長期使用此方案。用戶通常認(rèn)為這是不可接受的。倘 若期望指定的取樣區(qū)域，它也排除了容易變化的測量部位?？墒褂渺o脈(vein)或毛細(xì)管成像，而不是墨水漬或紋身，來為組織 的定位提供持久的參考標(biāo)記。靜脈和毛細(xì)管成像可使用光學(xué)照射和圖像捕 獲方法來使靜脈或毛細(xì)管接近例如在TV監(jiān)視器上可見的組織表面。實(shí)際 上對于分析物測量，根據(jù)由目標(biāo)應(yīng)用如無創(chuàng)血糖測量規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)可最初定 位測量部位。然后靜脈或毛細(xì)管圖像可與測量部位一致或從周圍的區(qū)域#皮 記錄。該記錄的圖像然后可用作引導(dǎo)在未來測量中組織和取樣系統(tǒng)的相對 布置的模板。它可用作視覺助手以將組織手工放置在正確的位置，或它可 用于使用圖像修正以將儀器或組織自動放置或維持在正確位置的自動伺 服系統(tǒng)。當(dāng)在測量部位測量儀器和組織之間沒有直接物理接觸時，自動化 系統(tǒng)在維持位置方面可能特別有用。在其它應(yīng)用包括生物測定識別和用于抽血的輔助設(shè)備的文獻(xiàn)中描述了 靜脈成像(vein imaging)的方法。靜脈成像技術(shù)通常試圖在靜脈和周圍的 組織之間獲得最大對比度。在所描述的一種技術(shù)中，548nm的偏振光用于 照射小區(qū)域中的組織。例如參考2006年1月15日訪問的 httt3:〃oemagazine.com/ fromTheMagazine/nov03/vein.html、 1999年10月26
曰發(fā)布的美國專利5， 974， 338 "Non-invasive blood analyzer"，其中每個 都被包含在此以做參考。當(dāng)光穿透組織時被散射，照射組織的較大的體積。 從淺區(qū)域散射回來的光維持其一些原始的偏振，因此可被視頻攝像機(jī)上的 交叉偏振器衰減。穿透較深的光失去其偏振并被攝像機(jī)檢測到，實(shí)際上回 到原處照射路徑中的靜脈。在選定的波長，血液具有允許靜脈被看作與從 下層組織散射的光的較亮背景相反的黑色物體的吸收峰值。在其它參考資 料中，來自LED的在880 nm和在740 nm的偏振光用于大量照射組織， 此外CCD攝像機(jī)上的交叉偏振器幫助抑制表面反射和淺深度散射的光。 例如參考全部于2006年1月15日訪問的http:〃www.news-medical. net/ id=5395 、 http:〃luminetx.com/home.html 、 http:〃nae.edu/NAE/pubundcom. nsf/weblinks/CGOZ-65RKKV/$file/EMBS2004e.pdf。在這些較長的波長，組 織散射比在548 nm的較短波長時少，所以光可穿透較大的距離，允許觀 察較深的靜脈。在888 nm的血液的吸收比在548 nm時少得多，所以可能 需要計算機(jī)處理的對比度增強(qiáng)來使靜脈圖像清晰。其它技術(shù)包括將對比度 增強(qiáng)的染料注入血流，這對很多分析物測量應(yīng)用來說可能是不可接受的。附加性能表面污染物的去除。被組織散射的光使照射光的原始偏振狀態(tài)逐漸隨 機(jī)化。未散射的或弱散射的光維持其偏振狀態(tài)，而多次散射的光隨機(jī)偏振 并均等地對共偏振和交叉偏振狀態(tài)產(chǎn)生影響。這兩種狀態(tài)的筒單相減使弱 散射成分凈皮減少。例如參考Morgan、 Stephen等人的"Surface-reflection elimination in polarization imaging of superficial tissue", Optics Letters Vol 28, No2,2003年l月15日，其被包含于此以做參考。因此，表面污染物的流 出，例如用于葡萄糖測量的產(chǎn)生能源的糖或用于無創(chuàng)酒精測量的臂表面上用于最小化PLD差異的光譜處理。來自多個路徑長度的信息可用于明 確地定義或決定PLD。另外，較簡單的方法使用不同的路徑長度數(shù)據(jù)來最 小化PLD中的差異并產(chǎn)生具有可能最窄的分布的PLD。假定散射導(dǎo)致光 子采用兩個可能的路徑長度之一，1產(chǎn)1和12=3 (每個都有50%的可能性)， 那么最終的測量的透射率或吸收率為A =丄=(0.5).10—W) +(0.5).10 —(&/2c)A = - log10 ((0.5)10-) +(0.5)10-不幸的是，本結(jié)果相對于濃度不是線性的。然而，假定光學(xué)取樣機(jī)械 裝置可分離地測量路徑長度12=3。它的反射系數(shù)簡單地為i 2 =丄=(1).10_固或々。|j 2 =(0.5).10鋪)在這種普通的情況中，從叫.l中減去eq.4得到不同的反射系數(shù)=[(0.5),10俯)+(0.5).10-咖] =(0.5).10鋪)以及RA實(shí)際上具有分立的路徑長度1,。這個簡單的例子可擴(kuò)展到產(chǎn)生 兩個或更多不同路徑長度的情況，如圖6所示。可通過多種包括簡單的減 法的方法來處理這些光譜以產(chǎn)生較窄的'微分路徑長度分布，。結(jié)果可能 是'混合搭配，的微分/積分光譜，其具有比數(shù)據(jù)的任何單獨(dú)通道更窄的路 徑長度分布。應(yīng)認(rèn)識到，對此技術(shù)的重要假設(shè)是，在不同路徑長度的化學(xué) 性質(zhì)是固定的。特別地，前面的方程假定對R,和R2 'c， 必須是共用的。 雖然組織的成分在整個變化很多的路徑長度上不必固定，但是按這種方法 進(jìn)行的PLD的標(biāo)準(zhǔn)化被顯示為有利的。而且可期望較窄的PLD,因?yàn)樗?較接近于單一路徑長度，因而較接近于基于Beer定律的假設(shè)。不同光譜分辨率的使用。來自組織前表面的光譜數(shù)據(jù)通常幾乎不包含 有用的分析物信息。如圖5所示，照射和聚集偏振角相同的取樣配置產(chǎn)生 包含來自零或非常短的路徑長度光的相當(dāng)數(shù)量的信號的數(shù)據(jù)。這是從表面 和從很淺的深度散射的光，其中分析物濃度一般很低，因而不同于全身的 分析物濃度或較深的組織。相對于所收集的光譜分辨率，所收集的數(shù)據(jù)可時保持與組織如組織反射系數(shù)、組織位置、組織光滑度等聯(lián)系的一般信息。
系的吸收特征，因此在低光譜分辨率進(jìn)行的光譜反射系數(shù)測量可從較高的 分辨率光譜減去，而不從組織中的較深處喪失理想的光語吸收特征。實(shí)驗(yàn) 或理論方法可用于確定此"背景，，光的最佳光譜分辨率，且在不同偏振的 數(shù)據(jù)的不同組合可用于此處理方法。適應(yīng)性取樣。實(shí)驗(yàn)研究以及模擬研究顯示，光學(xué)取樣器的參數(shù)可能影響所得到的PLD。特別地，取樣器的配置可影響所得到的PLD。重要的參 數(shù)包括輸入和輸出光學(xué)器件的數(shù)值孔徑、發(fā)射角和聚集角、輸入和輸出光 學(xué)器件之間的間隔以及輸入和輸出光學(xué)器件的偏振(線偏振或圓偏振)。 可實(shí)時調(diào)節(jié)光學(xué)系統(tǒng)以產(chǎn)生理想的PLD。單獨(dú)或組合的這些參數(shù)的調(diào)節(jié)允 許系統(tǒng)產(chǎn)生具有最理想的PLD的單一光語。改變測量的方向。在糖尿病的處理中，有糖尿病的個體一般接收與當(dāng) 前葡萄糖水平聯(lián)系的點(diǎn)測量。這個信息非常有用，但是該信息的價值可能 被改變方向的同時顯示顯著提高了。希望測量設(shè)備報告葡萄糖濃度、變化 率和變化方向。這樣的額外信息可產(chǎn)生改進(jìn)的葡萄糖控制和低血糖與高血 糖情況的較大避免。使用當(dāng)前的接觸取樣器，這樣的測量是不可能的，因 為組織在測量過程期間被擠壓。因此，路徑長度分布改變并且不能得到對 改變方向需要的高度準(zhǔn)確的測量。使用像這里描述的非接觸取樣器，組織 不被擠壓且取樣表面不由于接觸取樣器而變化，允許確定分析物濃度變化 的方向。例如參考美國專利申請10/753 ， 50 "Non-invasive Determination of Direction And Rate of Change of an Analyte",其被包含在此以做參考。其它取樣器實(shí)施例各種附加的示例性實(shí)施例被描述以幫助說明使用本發(fā)明的可能的優(yōu) 點(diǎn)。這些示例性實(shí)施例僅僅是說明性的；本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道其它布置 和特征組合。示例性實(shí)施例。上面討論的取樣器使用照射和聚集光學(xué)器件之間的正 交偏振量的變化來測量以兩個或更多不同的路徑長度分布傳播的光。光的 空間展開還可用于產(chǎn)生聚集光鐠中的路徑長度差異。如果組織被點(diǎn)源照射 且漫反射的光被聚集點(diǎn)接收，則路徑長度分布可能改變，因?yàn)榫奂庖频?距照射點(diǎn)不同的距離的地方。光強(qiáng)度隨離原點(diǎn)的距離下降的速率依賴于組 織的散射和吸收特性。下文中描述的取^樣器利用了這種現(xiàn)象。在包含此特征的示例性實(shí)施例中，可變路徑取樣器使用來自被透鏡或 鏡面會聚在組織上的小光源的光。第二透鏡或鏡面聚集來自組織上一點(diǎn)的 光并將其聚焦在檢測器上。雖然在原理上相同的棱鏡或反射鏡可用于照射 和聚集，但是使用分離的光學(xué)組件可能是有利的。這允許放置擋板以幫助 消除從照射源的光學(xué)器件直接散射的光的聚集(即，沒有與足夠深的組織 相互作用)。分光計可放置在從源到組織的路徑中或從組織到檢測器的路 徑中。在組織上照射或聚集部位之間的物理間隔確定通過組織傳播的可能 最短的光路徑長度。為了得到不同的路徑長度分布，可以在輸入和輸出光 學(xué)器件之間物理間隔不同的情況下收集數(shù)據(jù)。實(shí)際上輸入和輸出不必限制為單個點(diǎn)。圖7是示例性實(shí)施例的簡要描述。窄狹縫狀光源501可由光纖圓直變換器形成。柱面鏡502可將光線511 成像在組織508上。另 一柱面鏡503可從組織表面508上的線512聚集光 并將其成像在一排光纖504上，光纖504可設(shè)置成圓形束以更有效地耦合 到檢測器505。兩條圖像線511、 512可彼此平行對齊但彼此偏移。改變兩 條線511、 512之間的距離可改變通過組織的最小光學(xué)路徑長度?？捎脦追N 方式改變該距離。作為一個例子，擋板509右邊的光學(xué)器件可安裝在平移 臺上并水平移動，以改變在拾取點(diǎn)或線的組織上的位置?？蛇x地，光纖源 或拾取束可單獨(dú)沿著最佳聚焦平面(近似垂直地)平移。本示例性取樣器具有許多優(yōu)點(diǎn)與在測量區(qū)域中的組織沒有強(qiáng)制性接 觸；通過光學(xué)系統(tǒng)的阻擋和成像特性可抑制表面散射光；以及通過改變輸 入和輸出點(diǎn)或線之間的物理間隔可容易地改變路徑長度分布，特別是最小 路徑。在一些應(yīng)用中，準(zhǔn)確放置組織以使線保持強(qiáng)聚焦是重要的。在組織 信號的較差平均的條件下，所詢問的組織區(qū)域不如使用前述取樣器的大。示例性實(shí)施例。圖8是另一示例性實(shí)施例的簡要描述。該示例性實(shí)施 例具有與前面例子類似的組件和布置。第二排聚集光纖621從第二聚集線 623聚集光，允許同時從兩個不同的路徑長度分布聚集光。同時聚集可減 少由于暫時變化而引起的誤差。兩個或更多同時聚集線可與平移結(jié)合，以
允許詢問不同對區(qū)域，如前面的例子。該示例性實(shí)施例的另 一 變形照射環(huán)形遮光板并將環(huán)的圖像聚焦在組 織上。然后光從環(huán)中心的小點(diǎn)被聚集并被聚焦在檢測器上。通過改變環(huán)形 遮光板，可實(shí)現(xiàn)源和收集器之間的一系列不同的間隔。該實(shí)施例可用光學(xué) 系統(tǒng)擴(kuò)展，該光學(xué)系統(tǒng)將多個環(huán)形圖像聚焦在組織上并將來自多個中心點(diǎn) 的光聚集在檢測器上。可使取樣定位窗口或系數(shù)匹配液(index matching fluid )與組織接觸或 不接觸，來使用任何示例性實(shí)施例。也可使用在組織之前或之后的路徑中 的分光計。示例性實(shí)施例。圖9是示例性實(shí)施例的簡要描述。本取樣器消除了前 面取樣器的重新成像的光學(xué)器件，通過使光纖與組織直接接觸來將光引入 或引出組織。此布置可將對準(zhǔn)確光學(xué)對準(zhǔn)的要求減少到在制造期間光纖的 永久布置中所要求的。物理接觸還可幫助減少從組織表面散射的光的聚 集。然而由于界面潮濕變化和下層結(jié)構(gòu)的壓縮，直接組織接觸可產(chǎn)生組織 特性變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用前面以演示和測量其改善的性能為目的討論的各種組織取樣實(shí)施 例進(jìn)行了 一系列測試。這些實(shí)驗(yàn)涉及由散射顆粒組成的組織人體模型和對 人體組織的測試。組織人體模型以向后散射的模式或通過類似于取樣器用于測量人體 組織的方式的漫反射被取樣。組織人體模型由在具有平透明窗戶的容器內(nèi) 的水溶液組成。如葡萄糖和尿素等幾種分析物的不同濃度被包括在人體組 織中存在的濃度范圍內(nèi)。也包括懸浮的聚苯乙烯顆粒的濃度范圍以改變散 射水平，因而改變通過溶液傳播的光的路徑長度分布。用于測試的設(shè)置主 要由從4000 mg/dl到8000 mg/dl的9種不同的散射濃度組成。例如參考 2002年10月28日提交的美國專利申請10/281, 576 "Optically similar reference samples",其被包含于此以做參考。散射中的此變化導(dǎo)致大約 ±25%的路徑長度變化。然后使用像結(jié)合圖4描述的、配置有偏振器和分析
器但沒有四分之一波片的取樣器來收集光譜響應(yīng)數(shù)據(jù)。使用不同數(shù)量的正 交偏振來收集每個樣品的數(shù)據(jù)。
也使用相同的光學(xué)系統(tǒng)進(jìn)行人體測試。通過將肘放在護(hù)肘上而插入手 臂且受驗(yàn)對象的手緊握或靠著垂直的柱放置。病人的手掌與地面垂直。不 使用窗戶或其它定位設(shè)備來控制受驗(yàn)對象的手臂的位置。
被取樣的大區(qū)域。如圖IO所示，光學(xué)系統(tǒng)探照燈以大于直徑8mm的 橢圓形點(diǎn)照射取樣區(qū)域。該取樣區(qū)域比使用以前的光纖取樣器取樣的區(qū)域 約大12.5倍。
類似的光譜信息內(nèi)容。使用傳統(tǒng)的光纖取樣器如圖11所示取樣器和上 述系統(tǒng)來獲得光譜數(shù)據(jù)，其中所述取樣器和系統(tǒng)在照射和聚集偏振器具有 90度的正交偏振量的情況下被操作。信息內(nèi)容的一般評估和所聯(lián)系的光譜 數(shù)據(jù)的光學(xué)穿透可通過檢查光譜吸收特征的最高點(diǎn)來獲得；圖12示出提 供類似的光譜信息的兩個取樣器。
在組織測量期間改善的穩(wěn)定性。在以前的取樣器中，與組織接觸擠壓 組織，且組織和取樣器之間的界面在取樣過程期間變化。從傳統(tǒng)的取樣器 和從以前描述的圖4的非接觸取樣器獲得來自同一受驗(yàn)對象的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)
和圖14示出對兩個受驗(yàn)對象的兩個取樣系統(tǒng)之間的不同。通過計算路徑 長度的變化可測量改進(jìn)。對路徑長度變化的合理的度量是量化沿著基線修 正方向的6900cm"處在水吸收峰值下的區(qū)域。當(dāng)與傳統(tǒng)的取樣器比較時， 20個不同個體的研究證明了大于500%的改進(jìn)(即，減少的路徑長度變化)。
變化的偏振改變組織人體模型中路徑長度的演示。光子變得去偏振的 路徑長度依賴于其原始偏振(線偏振或圓偏振)狀態(tài)、它經(jīng)歷的散射現(xiàn)象 的數(shù)目和與它相互作用的粒子的散射各向異性。線偏振光的偏振角度依賴 于方位角，但圓偏振光與之無關(guān)。實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)基于線偏振光，并用于演示可 通過改變照射和聚集光學(xué)器件之間的正交偏振量而影響路徑長度。圖15 示出對散射顆粒的單一溶液的路徑長度和偏振角之間的關(guān)系。四個偏振器 設(shè)置(0°、 50°、 63。和90。)用作這些大致引起相等的路徑長度變化的偏振 角。通過計算沿著基線修正方向的在水吸收峰值下6900 cm"處的區(qū)域來量
化路徑長度變化。
變化的偏振改變組織中路徑長度的演示。在人受驗(yàn)對象中重復(fù)用于演
示作為偏振角的函數(shù)的路徑長度變化的方法。在0。、 22.5。、 45。和卯。從5 個不同的受驗(yàn)對象獲得光譜數(shù)據(jù)。將偏振角和通過計算沿著基線修正方向 的在水吸收峰值下6900 cm"處的區(qū)域量化的路徑長度變化加起來對數(shù)據(jù) 取平均。圖16中表示的作為結(jié)果的光i普數(shù)據(jù)顯示隨增加的交叉偏振而增 加的路徑長度和增加的鏡面反射量。路徑長度和交叉偏振量之間的關(guān)系顯 示在右手邊的圖上作為sin(anglef的函數(shù)。最終的數(shù)據(jù)顯示，變化的偏振 可影響在組織光i普中所看到的光學(xué)路徑長度。
量化散射溶液中路徑長度差異的能力的演示。使用傳統(tǒng)的'單目透鏡， 取樣系統(tǒng)，確定給定樣品的散射特征的能力非常有限。插入誤差和儀器性 能的變化可能使這個過程甚至更難。多路徑系統(tǒng)例如由本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的系統(tǒng) 允許確定相對路徑長度。使用從4000mg/dl到8000mg/dl的9種不同的散 射濃度來創(chuàng)建一組可變的散射組織人體模型。散射的這種變化導(dǎo)致大約 ±25%的路徑長度變化。這9個散射水平在四個偏振器設(shè)置0。、 50。、 63。 和90。被取樣。數(shù)據(jù)以下列方式被處理。(1 )在每個偏振角確定每個樣品 的路徑。(2)使用所有獲得的數(shù)據(jù)來確定平均路徑作為越過所有散射樣品 的偏振角的函數(shù)。(3)繪制在每個不同的偏振角的每種溶液的確定的路徑 長度與所設(shè)定溶液的平均路徑的關(guān)系曲線圖，如圖17所示。如果溶液的 光學(xué)特性創(chuàng)建的路徑長度比平均路徑長，則由在每個偏振的路徑圖定義的
線具有比一更大的斜率。平均值和所觀察的樣品之間的斜率差異定義給定 樣品的路徑長度的相對百分比差異。如在圖18中所看到的，這個簡單的 處理方法可準(zhǔn)確地特征化組織人體模型數(shù)據(jù)。
人體中路徑長度變化的演示。上述方法用于檢查人受驗(yàn)對象之間的路 徑長度變化。這個過程需要確定平均路徑作為越過多個受驗(yàn)對象的角度的 函數(shù)，并繪制每個受驗(yàn)對象在不同偏振角的路徑長度與多個受驗(yàn)對象的平 均路徑的關(guān)系曲線圖。斜率差異定義人與人之間的百分比(％)差異。如 在圖19中看到的，路徑長度的變化約為±20%,且分布呈現(xiàn)為基于我們有 限的數(shù)據(jù)組的高斯型分布。
所演示的適應(yīng)性取樣。對于產(chǎn)生最準(zhǔn)確的葡萄糖測量的組織光譜的取
得，光學(xué)系統(tǒng)可以改變，以便獲得期望的光譜特征。例如，在一些應(yīng)用中
可能期望具有相同或盡可能類似的路徑長度的光譜數(shù)據(jù)。最小化路徑變化
的一個方法包括定義期望的路徑長度，然后合并來自兩個或更多不同路徑
長度或偏振的數(shù)據(jù)。合并的方法由下列方程定義 iVewSperfra = x% * ，Cra63 + (1 — x%) * 5pertm90 x = M/"(w",e^e"^謂卿論柳o) -wafewea^w，,。6900))
來自在63°和90°交叉偏振的20個不同受驗(yàn)對象的樣品被合并，如上 面的方程所定義的。比較度量標(biāo)準(zhǔn)是6900 cm"波帶下的變化。圖20中繪 出的結(jié)果是在90°交叉偏振獲得的光譜數(shù)據(jù)與合并的數(shù)據(jù)的關(guān)系圖。該結(jié) 果顯示所計算的變化的顯著降低。注意，路徑長度是波長的函數(shù)，所以在 一點(diǎn)(6900cm"波帶)的擬合不必平移到整個光譜的擬合?？墒褂闷渌?法來擬合在每個波長處、或在波長區(qū)域附近、或使用作為波長的函數(shù)的向
譜。此外，取樣系統(tǒng)可迅速確定適當(dāng)?shù)慕徊嫫?，然后只在此偏振取得?shù) 據(jù)。在取樣過程期間光語數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性允許我們以前面不可利用的多種方 式獲得數(shù)據(jù)。
表面變光滑的演示。當(dāng)使用偏振作為鏡面抑制的方法時，可能期望由 于組織內(nèi)散射現(xiàn)象而出現(xiàn)有任何偏振變化。改變偏振度的表面上的散射現(xiàn) 象可能通過增加PLD的變化而降低光鐠數(shù)據(jù)的質(zhì)量。為了演示皮膚光滑的 重要性，以非特定的方式將面油應(yīng)用到組織。所應(yīng)用的油是氟碳潤滑劑、 氟化烴油。選擇這種特定的油，因?yàn)樗谒芯康膮^(qū)域幾乎沒有吸收。關(guān) 于用或沒有用皮膚光滑油的若干天的光譜數(shù)據(jù)被獲得。在每個偏振角的 6900水波帶的變化的檢查顯示顯著的提高；見圖21。光滑油的使用促成 了具有共同折射率的光滑表面并減少了在所有觀察的偏振角的組織噪聲。
其它應(yīng)用。個體可通過其光語差異被識別。例如參考美國專利6, 816, 605、 6, 628， 809、 6, 560, 352;其中每一個都被包含于此以做參考。 根據(jù)本發(fā)明的取樣器可提供改進(jìn)的生物測定能力。特別地，被多路徑取樣 提供的重新定位能力和額外的信息可改善生物測定結(jié)果。使用通過PLD差異(改變源到檢測器的間隔或改變偏振的系統(tǒng))可得到的信息，我們可創(chuàng) 建生物測定識別系統(tǒng)，該識別系統(tǒng)比只在一個PLD或穿透深度包含信息的
系統(tǒng)可能具有較高的性能。該信息可像不同的制動拴一樣用在組合鎖上
為了進(jìn)入，人必須符合在多層處的生物測定。
僅僅為了說明本發(fā)明的特定實(shí)施例而引用上面討論的特定尺寸和裝
的范圍由其所附的權(quán)利要求規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)取樣器，包括a.照射子系統(tǒng)，其適合于將具有第一偏振的光傳遞到組織表面；b.聚集子系統(tǒng)，其適合于聚集在與所述組織相互作用之后而從所述組織傳遞的具有第二偏振的光；c.其中所述第一偏振不同于所述第二偏振。
2. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述第一偏振不同于所述第 二偏振，使得所述聚集系統(tǒng)優(yōu)先聚集除了從所述組織表面鏡面反射的光以 外的光。
3. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述第一偏振不同于所述 第二偏振，使得所述聚集系統(tǒng)優(yōu)先聚集與所述組織的選定深度相互作用的 光。
4. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述第一和第二偏振是線 性的，在所述第一和第二偏振之間有非零的相對角度。
5. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述第一和第二偏振是橢 圓的，且其中所述第一和第二偏振旋向不同。
6. —種光學(xué)地取樣組織的方法，包括a. 將光滑劑應(yīng)用到所述組織表面的一部分上；b. 使用權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器來照射所述組織表面的所述部 分，并聚集從所述組織表面?zhèn)鬟f的光，而沒有使所述光滑劑與所述光學(xué)取 樣器物理接觸。
7. 如權(quán)利要求6所述的光學(xué)地取樣組織的方法，進(jìn)一步包括分析被 所述聚集系統(tǒng)聚集的光以確定所述光滑劑的存在。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述光滑劑具有特性吸收，且其 中所述分析光的步驟包括確定所聚集的光是否與具有所述特性吸收的材 料相互作用。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，進(jìn)一步包括根據(jù)所聚集的光確定與所述光相互作用的光滑劑的厚度。
10. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)適合于將具有第 一多個偏振狀態(tài)中任何偏振狀態(tài)的光傳遞到組織表面。
11. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述聚集系統(tǒng)適合于聚集 在與所述組織相互作用之后而從所述組織傳遞的具有第二多個偏振狀態(tài) 中任何偏振狀態(tài)的光。
12. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)適合于將具 有第一多個偏振狀態(tài)中任何偏振狀態(tài)的光傳遞到組織表面；或所述聚集系 統(tǒng)適合于聚集在與所述組織相互作用之后而從所述組織傳遞的具有第二 多個偏振狀態(tài)中任何偏振狀態(tài)的光；或兩者。
13. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)將光傳遞到 所述組織表面的至少20平方毫米的區(qū)域。
14. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)將光傳遞到 所述組織表面的第 一部分，且其中所述聚集系統(tǒng)聚集從所述組織表面的第 二部分傳遞的光，以及其中所述第一部分與所述第二部分不相同。
15. 如權(quán)利要求14所述的光學(xué)取樣器，其中所述第一部分與所述第 二部分分離一段距離。
16. 如權(quán)利要求15所述的光學(xué)取樣器，其中所述距離是可變的。
17. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)和所述聚集 系統(tǒng)不與被照射的所述組織表面接觸。
18. 如權(quán)利要求17所述的光學(xué)取樣器，其中所述第一間隔和所述第 二間隔中至少 一 個是可變的。
19. 如權(quán)利要求18所述的光學(xué)取樣器，進(jìn)一步包括界面性質(zhì)檢測器， 且其中所述第 一間隔、所述第二間隔或兩者響應(yīng)于所述界面性質(zhì)4企測器而 變化。
20. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)和所述聚集 系統(tǒng)中至少 一個包括具有可變焦距的光學(xué)器件。
21. 如權(quán)利要求20所述的光學(xué)取樣器，進(jìn)一步包括界面性質(zhì)檢測器， 且其中所述照射系統(tǒng)的焦距、所述聚集系統(tǒng)的焦距或兩者響應(yīng)于所述界面 性質(zhì)檢測器而變化。
22. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器，進(jìn)一步包括組織定位系統(tǒng)。
23. 如權(quán)利要求22所述的光學(xué)取樣器，其中所述組織定位系統(tǒng)包括 使脈管系統(tǒng)的組成部分成像的系統(tǒng)。
24. 如權(quán)利要求22所述的光學(xué)取樣器，進(jìn)一步包括向用戶傳遞所述 組織表面相對于所述取樣器的位置的反饋系統(tǒng)。
25. 如權(quán)利要求22所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)、所述聚 集系統(tǒng)或兩者相對于所述組織表面的關(guān)系可響應(yīng)于所述組織定位系統(tǒng)而 變化。
26. —種光學(xué)取樣器，包括照射系統(tǒng)和聚集系統(tǒng)，其中所述照射系統(tǒng) 和所述聚集系統(tǒng)適合于聚集處于第 一路徑長度分布和處于第二路徑長度 分布的光譜信息，其中所述第 一和第二路徑長度分布是不同的。
27. 如權(quán)利要求26所述的光學(xué)取樣器，其中所述照射系統(tǒng)將光傳遞 到組織樣品的第 一部分，且其中所述聚集系統(tǒng)聚集來自所述組織的第二部 分的光，其中所述第一和第二部分分離一段可變的距離。
28. —種確定組織中分析物的變化方向、變化率或兩者的方法，包括 使用權(quán)利要求1所述的光學(xué)取樣器給所述組織取樣，并分析所聚集的光以 確定所述分析物的所述變化方向、變化率或兩者。
29. —種確定組織的第一光譜特性的方法，包括用權(quán)利要求l所述的 光學(xué)取樣器以所述第一和第二偏振之間的多個差異中的每一個差異來收 集光譜信息、選擇相應(yīng)于期望路徑長度分布的差異，以便確定所述第一光 譜特性、以及根據(jù)以所選擇的差異聚集的光譜信息來確定所述第一光譜特性。
30. —種光學(xué)取樣系統(tǒng)，包括a. 光源；b. 第一偏振器；c. 第二偏振器；d. 檢測器；e. 所有器件被布置以形成從所述光源到所述第一偏振器、再到被取樣 的組織表面的第一光學(xué)路徑，以及從所述組織表面到所述第二偏振器、再 到所述檢測器的第二光學(xué)路徑。
31. —種光學(xué)取樣系統(tǒng)，包括a. 照射系統(tǒng)，包括i. 光源；ii. 準(zhǔn)直儀，其與所述光源光連通；iii. 分光計，其與所述準(zhǔn)直儀光連通；iv. 第一聚焦透鏡，其與所述分光計光連通；v. 第一偏振器，其與所述第一聚焦透鏡光連通；b. 聚集系統(tǒng)，包括i. 第二偏振器，其與被取樣的組織光連通；ii. 第二聚焦透鏡，其與所述第二偏振器光連通；iii. 聚光器，其與所述第二聚焦透鏡光連通；iv. 檢測器，其與所述聚光器光連通；c. 取樣界面，其適合于維持所述照射系統(tǒng)和組織樣品之間的至少一段 最小距離以及所述聚集系統(tǒng)和所述組織樣品之間的至少一段最小距離；d. 其中i.所述照射系統(tǒng)和聚集系統(tǒng)相對于彼此安裝，使得來自所述照射 系統(tǒng)的光以相對于所述組織表面的第一角度入射在所述組織上，且使得從所述組織到所述聚集系統(tǒng)的光相對于所述組織表面形成第二角度，其中所述第一角度不等于所述第二角度；和ii. 從所述照射系統(tǒng)傳遞到所述組織的光的偏振可由所述第 一偏 振器控制為第 一多個偏振狀態(tài)中的任何偏振狀態(tài)；iii. 從所述組織到達(dá)所述檢測器的光的偏振可由所述第二偏振器 控制為第二多個偏振狀態(tài)中的任何偏振狀態(tài)。
32. —種確定組織樣品對光的響應(yīng)的方法，包括a. 用具有第一偏振的光照射所述組織樣品；b. 聚集與所述組織相互作用之后而從所述組織傳遞的具有第二偏振 的光；c. 聚集與所述組織相互作用之后而從所述組織傳遞的具有第三偏振 的光；d. 其中所述第二偏振和所述第三偏振是不同的。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述第一、第二和第三偏振是 線性的。
34. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述第一、第二和第三偏振是 橢圓的，且其中所述第二和第三偏振旋向不同。
35. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述第二和第三偏振是不同的， 使得在步驟b )中聚集的光具有與步驟c )中聚集的光不同的路徑長度分布。
36. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述第二和第三偏振不同于所 述第一偏振。
37. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組織被照射以及光被聚集， 使得所述組織與所述光相互作用的部分基本上與預(yù)定部分相同。
38. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述預(yù)定部分是在前面的使用 所述光學(xué)取樣器進(jìn)行的特性測定中與光相互作用的一部分。
39. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組織在所述表面的第一部 分被照射，以及光從所述表面的第二部分聚集，其中所述第一部分和所述第二部分是不同的。
40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述第一部分和所述第二部分 分離一段可變的距離。
41. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中在步驟b)中聚集的光是從所述 組織的第一部分聚集的，以及其中在步驟c)中聚集的光是從所述組織的 第二部分聚集的，其中所述第一部分和第二部分是不同的。
42. —種光學(xué)取樣器，包括照射系統(tǒng)和聚集系統(tǒng)，兩者都與被取樣的 組織分離。
43. —種光學(xué)取樣器，包括照射系統(tǒng)和聚集系統(tǒng)，所述照射系統(tǒng)適合 于將光傳遞到組織表面的第一部分，所述聚集系統(tǒng)適合于聚集從組織的第 二部分傳遞的光，其中所述第 一部分和所述第二部分是不同的。
44. 如權(quán)利要求43所述的光學(xué)取樣器，其中所述第一和第二部分彼 此分離一段距離。
45. —種光學(xué)取樣器，包括照射系統(tǒng)、聚集系統(tǒng)和定位系統(tǒng)，其中所 述照射系統(tǒng)和所述聚集系統(tǒng)被布置以便響應(yīng)于所述定位系統(tǒng)而與 一致的 組織部分相互作用。
全文摘要
本發(fā)明提供用于組織(208)特性的準(zhǔn)確無創(chuàng)檢測的方法和裝置。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括具有照射子系統(tǒng)(201)和聚集子系統(tǒng)(222)的光學(xué)取樣器(221)，所述照射子系統(tǒng)適合于將具有第一偏振(205)的光傳遞到組織表面(208)，所述聚集子系統(tǒng)適合于聚集在與組織(208)相互作用之后而從組織(209)傳遞的具有第二偏振的光；其中所述第一偏振不同于所述第二偏振。偏振中的差異可阻礙從組織表面(208)鏡面反射的光的聚集，并可促進(jìn)與組織中期望的穿透深度或路徑長度分布相互作用的光的優(yōu)先聚集。例如，不同的偏振可為在其之間具有角度的線偏振或旋向性不同的橢圓偏振。
文檔編號G01J4/00GK101151513SQ200680010479
公開日2008年3月26日 申請日期2006年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月9日
發(fā)明者拉塞爾·E·艾賓克, 羅伯特·D·約翰遜, 里斯·M·羅賓森 申請人:音萊特解決方案有限公司