專利名稱：治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑及制法和質量控制方法
技術領域：
本發明涉及一種治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑及制法和質量控制方法，屬于中藥的技術領域。
背景技術：
乳癖、乳腺小葉增生、卵巢囊腫、子宮肌瘤是婦女常見病、多發病，多見于25～45歲女性。在我國，乳腺增生囊性改變少見，多以腺體增生為主，故多稱“乳腺增生癥”。世界衛生組織(WHO)統稱“良性乳腺結構不良”。本病惡變的危險性較正常婦女增加2-4倍，臨床癥狀和體征有時與乳癌相混。其主要臨床特征為乳房腫塊和乳房疼痛，一般常于月經前期加重，行經后減輕。由于乳腺增生病重的一小部分以后有發展成為乳腺癌的可能性，所以有人認為乳腺增生病為乳腺癌的“癌前病變”。乳腺增生病屬于中醫的“乳癖”范疇。有關本病的描述最早見于《中藏經》，以后歷代醫家多有論述，對其病因病機、臨床表現及治療均有詳盡的闡述。“乳癖”是形容氣機不暢，在乳房部出現脹滿疼痛，癥狀時緩時劇，疼痛時輕時重等特點。《瘍科心德集》中是這樣描述的“有乳中結核，形如丸卵，不疼痛，不發寒熱，皮色不變，其核隨喜怒而消長，此名乳癖……。”西醫學認為乳腺囊性增生病是患者卵巢功能失調，黃體素與雌激素比例失去平衡，黃體素分泌下降，雌激素增高導致乳腺組織增生和復舊的周期過程發生病理性改變，因而失去黃體素對雌激素抑制性影響。西藥在對此病的治療方面大多集中于激素制劑，副作用較大，療效不鞏固，復發率高。而中藥治療乳腺囊性增生病具有療效好、副作用小的優點。其中市售的乳癖安消膠囊用于氣滯血瘀所致的乳癖、乳腺小葉增生、卵巢囊腫、子宮肌瘤，療效較佳，是目前治療該類疾病的良好藥物。但該劑型崩解溶化性差，起效慢，且由于水提浸膏黏性成分含量多易吸濕軟化，結塊霉變，生物利用度低，吸收較慢，同時服用不便。而本發明優選制劑分散片是一種新型的優良劑型，有“固體口服液”之美譽，具有崩解時間短、分散狀態佳；溶出迅速、吸收快、生物利用度高；服用方便且服用方法多樣，適合老、幼和吞咽困難的患者服用等特點。本發明另一優選劑型滴丸具有服用方便，釋藥穩定，生物利用度高，崩解溶散優，療效發揮快等特點。同時本發明制劑外觀美，口感佳，患者易于接受；量小效專，免煎易服，同時易于攜帶、運輸、貯藏。
本處方現有的提取工藝水提法對某些重要的工藝參數，如加水量，沒有研究，使得工藝的合理性有待論證。同時，藥物的療效只有在質量可控的前提下才得到保證，而本品的已有質量標準中僅有理化鑒別、鹽酸小檗堿的鑒別和含量測定，不能全面準確的反應出該方制劑的全面質量。中藥化學成分復雜，往往每種藥材中的有化學成分有幾十種至數百種或更多，已知有生物活性的成分也不少于數種，包涵有數種藥材的中藥復方制劑成分更為復雜。如果僅用其一、二種活性成分來說明其內在質量，具有一定的片面性，更不用說無指標成分的含量測定項目了。為了更好的控制該制劑的質量，保證用藥的安全性，更好的指導生產，使工藝控制更加嚴格合理，使消費者能全面認識產品質地，申請人系統研究了本中藥復方制劑的質量控制方法，增加了大量鑒別與含量測定項目，使制劑的質量標準有了大幅提高。本發明所涉及的一種治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑及制法和質量控制方法，為廣大患者提供了一種劑型合理的藥物制劑，并確保該藥物制劑療效可靠、工藝科學合理、質量穩定可控。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑及制法和質量控制方法；提供的產品具有活血化瘀、軟堅散結的功效，同時本發明提供的制劑劑型攜帶方便、口感良好、吸收快、抗濕性能好；所提供的制備工藝能夠有效制備需要的制劑、保證得到的制劑生產工藝科學合理；所提供的質量控制方法，能夠向相關的生產、檢測機構提供了檢測的指標、檢測的手段、技術方法等，以便更好的控制該制劑的質量，保證用藥的安全性，能夠更好的指導生產，使生產工藝控制更加嚴格合理，使消費者能全面認識產品質地。
本發明的技術方案是這樣構成的它主要由功勞木60～600g、三叉苦40～400g、益母草40～400g、雞血藤40～400g、土茯苓50～500g、連翹40～400g或用相應重量份它們的提取物制作而成的注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、泡騰片、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑或膜劑。準確的說所述的制劑的劑型是分散片或滴丸。所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的制法是取六味藥材，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至60℃時相對密度為1.17～1.19的清膏，干燥，然后分別制成不同的制劑。所述制劑中的分散片這樣制備取功勞木550g，三叉苦375g，益母草375g，雞血藤375g，土茯苓450g，連翹375g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，噴霧干燥得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素35～55g，交聯聚乙烯吡咯烷酮35～55g，磷酸氫鈣125～140g，壓片，壓力在4.0～5.0Kg/cm2，即得。所述制劑中的滴丸這樣制備取功勞木73g，三叉苦50g，益母草50g，雞血藤50g，土茯苓60g，連翹50g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時；合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，以PEG4000為基質，按主藥與輔料的比例為1∶1～2混勻，滴入冷卻劑二甲基硅油中，滴制條件如下熔融溫度70～80℃，保溫滴制，冷卻溫度20～30℃，滴頭口徑內/外為4.3mm/5.1mm，滴距3～7cm，滴速30～40d/min，即得。
所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的質量控制方法包括以下鑒別方法的全部或部分內容 a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀中一種或兩種的薄層色譜法鑒別 取本品粉末，加鹽酸-甲醇混合溶液適量，加熱回流，濾過，濾液通過中性氧化鋁柱，加甲醇或乙醇洗脫至洗脫液無色，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇或乙醇使溶解，作為供試品溶液；另取小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀對照品中的一種或兩種，加甲醇或乙醇制成對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝5～7∶2～4∶1～3∶1～3∶0.1～0.5為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點； b.制劑中水蘇堿或鹽酸水蘇堿的薄層色譜法鑒別 取本品粉末，加甲醇或乙醇適量提取，提取液濃縮，加于活性炭-氧化鋁柱上，用乙醇或甲醇適量洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇或甲醇溶解，作為供試品溶液；另取水蘇堿或鹽酸水蘇堿對照品，制成對照品溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水＝3～6∶0.5～2∶0.1～1.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴以生物堿顯色劑，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點； c.制劑中連翹藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末，加甲醇或乙醇適量提取，提取液濃縮，加于聚酰胺柱上，先用水洗脫，棄去水液，再用乙醇或甲醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇或甲醇溶解，作為供試品溶液；另取連翹對照藥材，同法制成對照藥材溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以苯或甲苯-丙酮-醋酸乙酯-甲酸或冰醋酸-水＝18～28∶20～30∶24～36∶3～6∶1～3為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點； d.制劑中雞血藤藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末，加乙醚適量，浸漬，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿或醋酸乙酯提取，提取液蒸干，殘渣加氯仿或醋酸乙酯使溶解，作為供試品溶液；另取雞血藤對照藥材，加水提取，提取液濃縮，加乙醇，搖勻，濾過，濾液濃縮，加硅藻土適量，拌勻，干燥，加乙醚提取，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿或醋酸乙酯提取，提取液調整濃度，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以氯仿或二氯甲烷-醋酸乙酯＝12～18∶0.2～3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以含磷鉬酸或硫酸的顯色劑，加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
準確的說，該方法包括以下鑒別方法的全部或部分內容 a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀中一種或兩種的薄層色譜法鑒別 取本品粉末，加鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液適量，加熱回流，濾過，濾液通過已處理好的粒徑120目、裝量5g、內徑1cm的中性氧化鋁柱，加甲醇洗脫至洗脫液無色，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，作為供試品溶液；另取小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀對照品中的一種或兩種，加甲醇制成對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝6∶3∶2∶2∶0.3為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點； b.制劑中水蘇堿或鹽酸水蘇堿的薄層色譜法鑒別 取本品粉末，加乙醇適量超聲提取，濾過，濾液濃縮，加于含活性炭0.5g、中性氧化鋁2g、內徑10mm的活性炭-氧化鋁柱上，用乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取水蘇堿或鹽酸水蘇堿對照品，加乙醇制成對照品溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水＝5∶1∶0.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴稀碘化鉍鉀試液，供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點； c.制劑中連翹藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末，加甲醇超聲提取，濾過，濾液濃縮，加于粒徑14～30目、裝量3g、內徑1～1.2cm、用水適量預洗的聚酰胺柱上，用水洗脫，棄去水液，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加水溶解，水溶液用醋酸乙酯提取，提取液蒸干，乙醇溶解，作為供試品溶液；另取連翹對照藥材，同法制成對照藥材溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一含5％磷酸二氫鈉的羧甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以苯-丙酮-醋酸乙酯-冰醋酸-水＝25∶25∶30∶5∶2為展開劑，薄層板置展開缸內預飽和30分鐘，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點； d.制劑中雞血藤藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末適量，加乙醚提取，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿提取，提取液濃縮，作為供試品溶液；另取雞血藤對照藥材適量，加水煎煮，水煮液濃縮，加乙醇適量，搖勻，濾過，濾液濃縮，加硅藻土適量，拌勻，干燥，加乙醚提取，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿提取，提取液濃縮，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯＝15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以磷鉬酸試液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的質量控制方法包括以下含量測定方法中的全部或部分內容 a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇混合溶液提取，濾過，精密量取續濾液適量，通過已處理好的中性氧化鋁柱，用甲醇或乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇或乙醇使溶解并定容，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取小檗堿或鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，制成對照品溶液；以烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.01mol/L～0.3mol/L磷酸二氫鈉溶液或0.01mol/L～0.3mol/L磷酸二氫鉀溶液或上述兩種溶液再加磷酸的溶液＝18～26∶82～74為流動相，檢測波長為260～280nm中的一個；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液適量，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法或標準曲線法計算，本品每日用劑量含小檗堿或鹽酸小檗堿不得少于0.08mg； b.制劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇或乙醇提取，濾過，精密量取續濾液適量，通過中性氧化鋁柱，用30～95％乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇或乙醇或水中的一種或兩種使溶解并定容，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取連翹苷對照品適量，精密稱定，制成對照品溶液；以烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水＝15～25∶85～75為流動相，檢測波長為275～280nm中的一個；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液適量，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法或標準曲線法計算，本品每日用劑量含連翹苷不得少于2.0mg。
準確的說，該方法包括以下含量測定方法中的全部或部分內容 a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用鹽酸-甲醇溶液＝1∶100混合溶液補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液10ml，通過已處理好的粒徑120目、裝量5g、內徑1cm的中性氧化鋁柱，用甲醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取在105℃干燥至恒重的小檗堿或鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-用磷酸調節pH值至3.0的0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液＝22∶78為流動相，檢測波長為270nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法計算，本品每日用劑量含小檗堿或鹽酸小檗堿不得少于0.15mg； b.制劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液5ml，通過粒徑100～120目、裝量1g、內徑1～1.5cm的中性氧化鋁柱，用70％乙醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加50％甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取連翹苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含40μg的對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水＝20∶80為流動相，檢測波長為277nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法計算，本品每日用劑量含連翹苷不得少于4.0mg。
與現有技術相比，提供的產品具有活血化瘀、軟堅散結的功效，用于氣滯血瘀所致的乳癖，乳腺小葉增生，卵巢囊腫，子宮肌瘤等。其制劑劑型攜帶方便、口感良好、吸收快、抗濕性能好，所以產品的療效穩定；所提供的制備方法能夠有效制備需要的制劑、保證得到的制劑品種效果顯著，生產工藝科學合理，工藝參數詳盡科學，克服了現有產品存在的問題；所提供的質量控制方法，增加了水蘇堿、鹽酸水蘇堿、連翹對照藥材、雞血藤對照藥材的薄層鑒別，以及連翹苷的含量測定，能夠更好的控制該制劑的質量；達到了本發明的目的。
本申請人在研究過程中發現，輔料、工藝選擇不當會延緩本發明產品外觀、崩解和溶散性能，所以申請人進行了一系列實驗，選擇出最適合本發明藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學、合理、可行；得到的制劑具有良好的崩解性能和治療效果。而對于質量控制方法，由于輔料、相似成分的干擾，必須對具體條件詳盡研究，才能得到可靠的結果。例如小檗堿或鹽酸小檗堿的含量測定，由于制劑中存在較多與鹽酸小檗堿結構相近、極性相似的成分，例如益母草中的益母草堿、水蘇堿等成分。只有排除這些成分的干擾，才能獲得理想的色譜效果。高效液相色譜法效果優劣的關鍵因素為洗脫條件，特別是流動相的組成。現有乳癖安消膠囊劑中鹽酸小檗堿的含量測定方法為以乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鈉緩沖溶液(用磷酸調節pH值至3.0)(30∶70)為流動相，該方法在應用于本發明的制劑時，由于劑型不同，所用的輔料截然不同，鹽酸小檗堿與相鄰成分峰分離不完全，為了達到鹽酸小檗堿與相鄰成分峰分離完全，保留時間適中，峰形尖銳，對稱，陰性無干擾的效果，必須對流動相的種類及組成進行研究。
實驗例1提取工藝考察 影響采用煎煮法提取中藥中有效成分提取的主要因素有提取次數、提取時間、加水量。現有技術中加水量沒有明確，因此采用單因素試驗方法，以鹽酸小檗堿的含量為考察指標進行優選，試驗方法及結果如下 稱取功勞木73g、三叉苦50g、益母草50g、雞血藤50g、土茯苓60g、連翹50g，共6分，分別加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，干燥，稱定膏重，并測定浸膏中鹽酸小檗堿的含量，試驗結果見下表。
由上表可見加水量為10、10倍和10、8倍量時浸膏收得率和鹽酸小檗堿含量較高，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節約成本和縮短工時，確定提取加水量第一次10倍量，第二次8倍量。
為了驗證所確定的制備工藝的可行性，我們對此工藝條件進行了三次驗證實驗。
試驗方法按處方比例稱取功勞木73g、三叉苦50g、益母草50g、雞血藤50g、土茯苓60g、連翹50g，共3分，加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，干燥，稱定膏重，并測定浸膏中鹽酸小檗堿的含量，試驗結果見下表。
由驗證實驗的結果可見該條件提取結果浸膏收得率及鹽酸小檗堿含量比較穩定，說明該提取工藝條件是合理、穩定可行的。
實驗例2分離、濃縮干燥工藝研究 分離選擇均采用200目濾布濾過。
濃縮工藝條件濾液采用三效濃縮罐濃縮，濃縮至相對密度約為1.30(60℃)的稠膏，備用。濃縮條件為溫度為一效84℃、二效80℃、三效69℃，真空度為一效0.025Mpa、二效0.046Mpa、三效0.068Mpa。
實驗例3成型工藝研究 3.1分散片劑 分散片劑的處方設計主要取決于原料藥的理化性質、臨床用藥劑量等。其原料藥的性狀、吸濕性的考察及臨床劑量是處方設計的基礎。吸濕性對藥物的影響較大，因此在進行處方設計時需對其吸濕性進行考察，然后根據考察結果進行處方設計并確定成型工藝。
3.1.1吸濕率的測定 試驗方法取干粉約2g，分別置干燥恒重的稱量瓶中，厚度不超過5mm，然后分別置于不同相對濕度的密閉干燥器中。在隔水式電熱恒溫箱25℃放置96小時后，精確稱重，根據公式
計算吸濕率，并觀察外觀性狀的變化。實驗結果見下表。
由上表可知，提取物干粉具有較強的吸濕性。
3.1.2輔料種類與用量選擇 3.1.2.1稀釋劑的選擇 由于所得浸膏吸濕性較強，粘性較大，流動性不好，因此需加入稀釋劑來改善。磷酸氫鈣可以降低原料的粘度，且不影響崩解，因此選擇磷酸氫鈣為稀釋劑，且對磷酸氫鈣的用量進行了篩選。取浸膏粉三份，每份10g，與不同量的磷酸氫鈣混勻，以休止角為考察指標，結果見表。
由實驗結果可知，當磷酸氫鈣用量為76％時，物料的休止角最小，但是與用量為72％時的休止角相比，變化幅度不明顯，因此確定磷酸氫鈣用量為72％。
3.1.2.2崩解劑的選擇 選擇高效崩解劑有交聯聚乙烯吡喏烷酮(PVPP)，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和羧甲基淀粉鈉等。經過預試驗發現，采用交聯聚乙烯吡喏烷酮(PVPP)或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)崩解效果較好，因此對崩解劑的用量進行試驗篩選，以優化出較好的用量組合。取藥粉三份，每份10g，分別加交聯聚乙烯吡喏烷酮(PPVP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC))、磷酸氫鈣，混勻，直接壓片，進行崩解時限測定，結果見下表。
由上述實驗結果可知，單用一種崩解劑，崩解時限達不到要求。因此考慮兩種崩解劑聯合使用，并對兩者比例進行了篩選，結果見下表。
由上表可知，處方3制成的分散片崩解時限和混懸性較其它處方為優。故PVPP、L-HPC的用量均為浸膏量的25％。
本處方含有溶脹性輔料低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，即作為崩解劑，同時有助懸作用，因為濕法制粒有受濕熱的過程，對L-HPC的作用有所破壞，因此采用粉末直接壓片法。
3.1.2.3制片壓力的確定 分散片應在盡可能短的時間里崩解并溶出，因此片劑硬度要比普通片小，以保證片子有足夠的孔隙率而快速崩解，但又要能維持外觀、改善光潔度。采用優選處方制備成不同硬度的分散片，結果見下表。
由上表可知，壓力在4.0～5.0Kg/cm2較好。
3.2滴丸劑 3.2.1制劑處方設計和篩選 選擇常用的滴丸基質聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進行比較試驗。將不同型號的聚乙二醇置小燒杯內，加熱至80-90℃，待全部熔融后，加入浸膏粉，考察基質與浸膏粉的的融合情況，選擇融合情況較好的處方進行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)，結果見下表。
上述結果表明，處方3熔融藥液的流動性好，滴丸成型性好，光滑、圓潤，丸重差異小，溶散較快，故選3號處方。
3.2.2滴制條件選擇 3.2.2.1冷卻劑選擇 取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，取適量，分別滴入二甲硅油和液體石蠟冷卻劑中，觀察滴丸成型情況，結果見下表。
上表表明，以二甲硅油為冷卻劑滴丸圓整度好，成型好。
3.2.2.2冷卻劑溫度選擇 取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，取適量，分別滴入不同溫度的二甲硅油冷卻劑中，觀察滴丸成型情況，結果見下表。
注梯度冷卻方法為上部15～30℃，下部為5～15℃。
上表表明，在上述三種冷卻溫度下，本品的成型性均良好，為簡便操作，故選擇冷卻劑溫度為20～30℃。
3.2.2.3滴頭口徑選擇 取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，按制法制得熔融藥液，分別以不同口徑的滴頭滴制，考察所得滴丸的平均丸重與目標丸重(60mg/丸)的接近程度，結果見下表。
上述結果表明，滴頭口徑為4.3/5.1(內/外mm/mm)的滴頭所滴制的滴丸丸重與目標丸重最接近，故選擇滴頭口徑為4.3/5.1(內/外mm/mm)。
3.2.2.4滴距選擇 取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，按制法制得熔融藥液，分別以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差異和外觀形狀，結果見下表。
上表表明，當滴距在3～7cm時，滴丸外觀圓整，表面光滑，重量差異小，故選擇滴距為3～7cm。
3.2.2.5熔融藥液溫度(料溫)、滴制速度選擇 取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，按制法制得熔融藥液，按下表的料溫和滴制速度(其余條件按制法)進行滴制，結果見下表。
當選用滴速30～40d/min、料溫70～80℃時，所得丸重與目標丸重最接近，同時重量差異小、滴丸外觀圓整、美觀。故選擇滴速30～40d/min、料溫70～80℃。
實驗例4藥效學實驗 對乳腺增生病治療作用的研究取雌性大鼠50只，隨機分為5組，每組10只，分別為正常對照組、模型對照組、市售乳癖安消膠囊組、本發明分散片組、本發明滴丸組。除正常對照組外，其余各組每鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg，每日1次，連續40d，繼而改用肌肉注射黃體酮4mg/kg，每日1次，連續10d，此時大鼠乳頭出現紅、腫和增大，并有部分乳暈出現，大鼠乳腺增生模型形成。注射完苯甲酸雌二醇后按組分別ig給藥，正常對照組和模型對照組灌服蒸餾水，給藥量均為10ml/kg。每日1次，連續給藥4周。主要藥效學實驗及觀測指標如下。
5.1對乳腺增生大鼠乳腺直徑的影響 造模后，給藥后2周和4周分別用游標卡尺測量大鼠第1只左胸乳乳腺直徑，具體數據見下表。
結果表明，造模后各組大鼠乳腺直徑比正常對照組有顯著增大，給大鼠灌胃乳癖安消膠囊、本發明分散片、本發明滴丸2周、4周后，大鼠乳腺直徑比模型對照組均有顯著減小，4周后基本恢復到正常動物的水平。
5.2對乳腺增生大鼠血清雌二醇(E2)、垂體泌乳素(PRL)、孕酮(P)激素水平的影響 給藥4周后，大鼠眼眶靜脈叢采血，放免法測定血清E2、PRL、P水平，具體數據見下表。
結果表明，造模組大鼠血清E2比正常對照組有顯著增加，P比正常對照組顯著減少。給大鼠灌胃乳癖安消膠囊、本發明產品4周后，E2比模型對照組顯著減少；PRL比模型對照組也有減少；P比模型對照組有所增加。
5.3對乳腺增生大鼠病理組織變化的影響 給藥4周后，取大鼠乳腺，10％中性福爾馬林固定6～8h，3μm連續切片，HE染色，用生理顯微鏡觀察乳腺增生情況，并用圖象分析處理系統采集、記錄和分析圖象(分辨率1300×1030)，計數每視野的平均小葉數、導管數、每小葉的平均腺泡數及導管的平均直徑。根據腺腔內分泌物的多少及范圍分為-、+、++、+++、++++，對應取值1、2、3、4、5計分，具體結果見下表。
造模組大鼠乳腺腺體鏡下觀察乳腺小葉數目略增多，腺泡數明顯增多，腺腔明顯擴張呈囊狀，少數分支增多呈扭曲狀，部分腺上皮細胞增生呈假復層排列，細胞約2～4層，腺腔內可見大量均質紅染的分泌物，小葉的平均腺泡數、腺腔的平均直徑及腺腔內分泌物比正常對照組均有顯著增加。給大鼠灌胃乳癖安消膠囊、本發明分散片、本發明滴丸4周后，與模型組相比，各組大鼠小葉中的平均腺泡數、腺腔的平均直徑及腺腔內分泌物均有明顯減小，且本發明產品的效果要優于市售乳癖安消膠囊。
實驗例6滴丸劑中鹽酸小檗堿的薄層色譜鑒別方法研究 為了突出功勞木的特征，選擇了鹽酸小檗堿作為其特征斑點，但是由于制劑中存在較多與鹽酸小檗堿結構相近、極性相似的成分，例如益母草中的益母草堿、水蘇堿等成分。只有排除這些成分的干擾，才能獲得理想的色譜效果。薄層色譜法效果優劣的關鍵因素為展開條件，特別是展開劑的組成。因此，試驗篩選了多種展開條件，部分展開條件與結果如下 經過篩選，確定了最佳條件以硅膠G薄層板為固定相，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝6∶3∶2∶2∶0.3為展開劑，在此條件下，鹽酸小檗堿特征斑點的Rf值適中，和其它斑點分離清晰，陰性無干擾。
實驗例7滴丸劑中鹽酸水蘇堿的薄層色譜鑒別方法研究 為了突出益母草的特征，選擇了鹽酸水蘇堿作為其特征斑點，但是由于制劑中存在較多與鹽酸水蘇堿結構相近、極性相似的成分，例如功勞木中的鹽酸小檗堿等成分。只有排除這些成分的干擾，才能獲得理想的色譜效果。薄層色譜法效果優劣的關鍵因素為展開條件，特別是展開劑的組成。因此，試驗篩選了多種展開條件，部分展開條件與結果如下 經過篩選，確定了最佳條件以硅膠G薄層板為固定相，以正丁醇-鹽酸-水＝4∶1∶0.5為展開劑，在此條件下，鹽酸水蘇堿特征斑點的Rf值適中，和其它斑點分離最清晰，陰性無干擾。
實驗例8分散片劑中連翹藥材的薄層色譜鑒別方法研究 為了突出連翹的特征，選擇了連翹藥材中的特征成分斑點為對照，但是由于制劑中存在較多與連翹藥材中的特征成分結構相近或極性相似的成分，例如雞血藤中的多糖、功勞木中的鹽酸小檗堿等成分。只有排除這些成分的干擾，才能獲得理想的色譜效果。薄層色譜法效果優劣的關鍵因素為展開條件，特別是展開劑的組成。因此，試驗篩選了多種展開條件，部分展開條件與結果如下 經過篩選，確定了最佳條件以硅膠G薄層板為固定相，以苯-丙酮-醋酸乙酯-冰醋酸-水＝25∶25∶30∶5∶2為展開劑，在此條件下，連翹藥材中的特征成分斑點的Rf值適中，和其它斑點分離最清晰，陰性無干擾。
實驗例9分散片劑中雞血藤藥材的薄層色譜鑒別方法研究 為了突出雞血藤的特征，選擇了雞血藤藥材中的特征成分斑點為對照，但是由于制劑中存在較多與雞血藤藥材中的特征成分結構相近或極性相似的成分，例如連翹中的苷類，土茯苓中的苷類，益母草中的生物堿等成分。只有排除這些成分的干擾，才能獲得理想的色譜效果。薄層色譜法效果優劣的關鍵因素為展開條件，特別是展開劑的組成。因此，試驗篩選了多種展開條件，部分展開條件與結果如下 經過篩選，確定了最佳條件以硅膠G薄層板為固定相，以氯仿-醋酸乙酯＝15∶1為展開劑，在此條件下，雞血藤藥材中的特征成分斑點Rf值適中，和其它斑點分離最清晰，陰性無干擾。
實驗例10滴丸劑中鹽酸小檗堿的高效液相色譜法含量測定 1儀器與試藥 1.1主要儀器 高效液相色譜儀10A島津 紫外分光光度計TU-1800SPC北京普析通用儀器有限公司 電子分析天平 AE240 SARTORIUS 超聲波清洗機 KQ250B昆山市超聲儀器有限公司 1.2試藥 鹽酸小檗堿中國藥品生物制品檢定所(0776-200208)。
甲醇 分析純 北京化工廠 乙腈 色譜級 迪馬公司 磷酸二氫鈉 分析純 北京化學試劑公司 磷酸 分析純 北京化學試劑公司 2檢測波長的選擇 精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，在200～400nm波長范圍內掃描。結果表明，鹽酸小檗堿在270nm處有最大吸收，因此選擇270nm作為測定乳癖安消滴丸中鹽酸小檗堿含量的檢測波長。
3色譜條件 色譜柱Diamonsil ODS 200mm×4.6mm 5μm 流動相乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鈉緩沖溶液(用磷酸調節pH值至3.0)(22∶78) 流速1.0ml/min 柱溫30℃ 進樣量10μl 檢測波長270nm 試驗選擇了鹽酸小檗堿作為其指標成分，但是由于制劑中存在較多與鹽酸小檗堿結構相近、極性相似的成分，例如益母草中的益母草堿、水蘇堿等成分。只有排除這些成分的干擾，才能獲得理想的色譜效果。高效液相色譜法效果優劣的關鍵因素為洗脫條件，特別是流動相的組成。因此，試驗篩選了多種流動相，部分流動相與結果如下 經過篩選，確定了最佳條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鈉緩沖溶液(用磷酸調節pH值至3.0)＝22∶78為流動相，在此條件下，鹽酸小檗堿保留時間適中，峰行尖銳，對稱，與相鄰峰分離最清晰，陰性無干擾。
4供試品溶液的制備 取重量差異項下本品，研細，取約7.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇(1∶100)混合溶液20ml，密塞，稱定重量，超聲處理(250W，33kHz)30分鐘，取出，放至室溫，再稱定重量，用鹽酸-甲醇(1∶100)混合溶液補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液10ml，通過已處理好的中性氧化鋁柱(120目，5g，內徑1cm)，用甲醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續濾液，即得。
5線性關系的考察 精密量取鹽酸小檗堿對照品溶液(0.4304mg/ml)0.2ml、0.4m、0.6ml、0.8ml、1.0ml，分置5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，配制成0.017216mg/ml、0.034432mg/ml、0.051648mg/ml、0.068864mg/ml、0.086080mg/ml的對照品溶液，分別從中精密吸取10μl，注入液相色譜儀，照高效液相色譜法測定。以峰面積為橫坐標，鹽酸小檗堿的進樣量(μg)為縱坐標做圖，繪制標準曲線。
回歸方程Y＝0.0000005X+0.0018 相關系數γ＝0.9999 結果表明，鹽酸小檗堿在0.17216μg～0.86080μg之間線性關系良好。
經過計算，鹽酸小檗堿標準曲線為一過原點的直線，因此選擇外標一點法測定乳癖安消滴丸中鹽酸小檗堿的含量。
6精密度試驗 精密吸取同一份鹽酸小檗堿對照品溶液10μl，注入液相色譜儀，重復測定5次，考察對照品溶液精密度，測定結果如下 結果表明，對照品溶液精密度良好。
7供試品溶液穩定性試驗 精密吸取同一份供試品溶液10μl，注入液相色譜儀，分別在0、2、4、8、24小時進樣測定，測定結果如下 結果表明，供試品溶液在24小時內穩定性良好。
8重復性試驗 取重量差異項下本品，研細，取約7.5g(共5份)，精密稱定，按正文供試品溶液的制備和測定法項下操作，結果見如下 結果表明，重復性良好。
9加樣回收率試驗 采用加樣回收法，取本品，研細，取約3.8g(共6份)，精密稱定，分置具塞錐形瓶中；精密量取鹽酸小檗堿對照品溶液(0.4383mg/ml)0.5ml，分置上述具塞錐形瓶中；分別精密加鹽酸-甲醇(1∶100)混合溶液19.5ml，密塞，稱定重量，超聲處理(250W，33kHz)30分鐘，取出，放至室溫，再稱定重量，用鹽酸-甲醇(1∶100)混合溶液補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液10ml，通過已處理好的中性氧化鋁柱(120目，5g，內徑1cm)，用甲醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜(0.45μm)濾過，精密吸取續濾液10μl，注入液相色譜儀，測定，即得，測定結果如下 平均回收率＝100.11％，RSD＝2.75％。
結果表明，方法回收率良好。
10樣品含量測定 按正文供試品溶液的制備和測定法項下操作，測定十批樣品，結果見如下 實驗例11分散片劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定 1儀器與試藥 1.1主要儀器 高效液相色譜儀10A 島津 紫外分光光度計TU-1800SPC 北京普析通用儀器有限公司 電子分析天平 AE240 SARTORIUS 超聲波清洗機 KQ250B 昆山市超聲儀器有限公司 1.3試藥 連翹苷 含量測定用 中國藥品生物制品檢定所 甲醇分析純 北京化工廠 乙腈色譜純 迪馬公司 2檢測波長的選擇 精密稱取連翹苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，在200～400nm波長范圍內掃描。結果表明，連翹苷在277nm處有最大吸收，因此選擇277nm作為測定乳癖安消分散片中鹽酸小檗堿含量的檢測波長。
3色譜條件 色譜柱Diamonsil ODS 200mm×4.6mm 5μm 流動相乙腈-水(20∶80) 流速1.0ml/min 進樣量10μl 檢測波長277nm 試驗選擇了連翹苷作為其指標成分，但是由于制劑中存在較多與連翹苷結構相近或極性相似的成分，例如雞血藤、功勞木、三叉苦中的苷類成分。只有排除這些成分的干擾，才能獲得理想的色譜效果。高效液相色譜法效果優劣的關鍵因素為洗脫條件，特別是流動相的組成。因此，試驗篩選了多種流動相，部分流動相組成與結果如下 經過篩選，確定了最佳條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，乙腈-水＝20∶80為流動相，在此條件下，連翹苷保留時間適中，峰行尖銳，對稱，與相鄰峰分離最清晰，陰性無干擾。
4供試品溶液的制備 取本品粉末0.1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液5ml，通過粒徑100～120目、裝量1g、內徑1～1.5cm的中性氧化鋁柱，用70％乙醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加50％甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液。
5線性關系的考察 精密量取不同濃度的連翹苷對照品溶液10μl，注入液相色譜儀，測定峰面積。以峰面積為縱坐標，連翹苷進樣量(ng)為橫坐標做圖，繪制標準曲線。
回歸方程Y＝3.6728x-7.5819 相關系數γ＝0.9999 結果表明，連翹苷在235.92～707.76ng之間線性關系良好。
6精密度試驗 精密吸取同一份連翹苷對照品溶液10μl，注入液相色譜儀，重復測定5次，考察對照品溶液精密度，測定結果如下 結果表明，對照品溶液精密度良好。
7供試品溶液穩定性試驗 精密吸取同一份供試品溶液10μl，注入液相色譜儀，分別在0、2、4、8、24小時進樣測定，測定結果如下 結果表明，供試品溶液在24小時內穩定性良好。
8重復性試驗 取同一批號的本品，研細，取約0.1g(共5份)，精密稱定，按正文供試品溶液的制備和測定法項下操作，結果見如下 結果表明，重復性良好。
9加樣回收率試驗 采用加樣回收法，取本品，研細，取約0.05g(共6份)，精密稱定，分置具塞錐形瓶中；精密加入連翹苷對照溶液，使加入的連翹苷對照品與樣品所含連翹苷量相當。精密加入甲醇20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液5ml，通過粒徑100～120目、裝量1g、內徑1～1.5cm的中性氧化鋁柱，用70％乙醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加50％甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液。依法測定，計算回收率。結果，6份供試品回收率平均為99.3％，RSD＝2.35％。結果表明，方法回收率良好。
10樣品含量測定 按正文供試品溶液的制備和測定法項下操作，測定五批樣品，結果見如下 具體的實施方式 本發明的實施例1 取功勞木73g，三叉苦50g，益母草50g，雞血藤50g，土茯苓60g，連翹50g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時；合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，以PEG4000為基質，按主藥與輔料的比例為1∶1.5混勻，滴入冷卻劑二甲基硅油中，滴制條件如下熔融溫度75℃，保溫滴制，冷卻溫度25℃，滴頭口徑內/外為4.3mm/5.1mm，滴距5cm，滴速35d/min，即得滴丸，口服，一次30粒，一日3次。
本發明的實施例2 取功勞木73g，三叉苦50g，益母草50g，雞血藤50g，土茯苓60g，連翹50g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時；合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，以PEG4000為基質，按主藥與輔料的比例為1∶1混勻，滴入冷卻劑二甲基硅油中，滴制條件如下熔融溫度70℃，保溫滴制，冷卻溫度20℃，滴頭口徑內/外為4.3mm/5.1mm，滴距3cm，滴速30d/min，即得滴丸。
本發明的實施例3 取功勞木73g，三叉苦50g，益母草50g，雞血藤50g，土茯苓60g，連翹50g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時；合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，以PEG4000為基質，按主藥與輔料的比例為1∶2混勻，滴入冷卻劑二甲基硅油中，滴制條件如下熔融溫度80℃，保溫滴制，冷卻溫度30℃，滴頭口徑內/外為4.3mm/5.1mm，滴距7cm，滴速40d/min，即得滴丸。
本發明的實施例4 取功勞木550g，三叉苦375g，益母草375g，雞血藤375g，土茯苓450g，連翹375g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，噴霧干燥得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素45g，交聯聚乙烯吡咯烷酮45g，磷酸氫鈣130g，壓片，壓力在4.5Kg/cm2，即得分散片。
本發明的實施例5 取功勞木550g，三叉苦375g，益母草375g，雞血藤375g，土茯苓450g，連翹375g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，噴霧干燥得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素35g，交聯聚乙烯吡咯烷酮35g，磷酸氫鈣125g，壓片，壓力在4.0Kg/cm2，即得分散片。
本發明的實施例6 取功勞木550g，三叉苦375g，益母草375g，雞血藤375g，土茯苓450g，連翹375g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，噴霧干燥得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素55g，交聯聚乙烯吡咯烷酮55g，磷酸氫鈣140g，壓片，壓力在5.0Kg/cm2，即得分散片。
本發明的實施例7 取功勞木600g、三叉苦400g、益母草400g、雞血藤400g、土茯苓500g、連翹400g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，制顆粒，即得顆粒劑。
本發明的實施例8 取功勞木110g、三叉苦75g、益母草75g、雞血藤75g、土茯苓90g、連翹75g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，加入與藥粉重量比例為1∶1的淀粉50g，過篩混勻，加適量70％乙醇制成軟材，經擠出機篩板，孔徑0.9mm擠成細條狀，擠出轉速80r·min-1，置滾圓機內，調節轉速1000r·min-1及滾圓時間6min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得微丸劑 本發明的實施例9 取功勞木350g、三叉苦250g、益母草250g、雞血藤250g、土茯苓250g、連翹250g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，加入維晶纖維素、3％硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得片劑。
本發明的實施例10 取功勞木220g、三叉苦150g、益母草150g、雞血藤150g、土茯苓180g、連翹150g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，按藥物∶基質＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.6，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊劑。
本發明的實施例11 取功勞木60g、三叉苦40g、益母草40g、雞血藤40g、土茯苓50g、連翹40g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，加入糖漿、0.15％的苯甲酸和蒸餾水，即得糖漿劑。
本發明的實施例12 取功勞木120g、三叉苦80g、益母草80g、雞血藤80g、土茯苓100g、連翹80g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，加入丙二醇研磨均勻，將重量比為1％的卡波姆，加入少許蒸餾水和三乙醇胺，攪拌使成凝膠狀，與上述藥粉的丙二醇溶液混合，研勻，而后在65℃下殺菌30min，冷置，即得凝膠劑。
實施例13滴丸中鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀的薄層色譜法鑒別 取本品粉末2.5g，加鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液20ml，加熱回流1小時，濾過，濾液通過已處理好的中性氧化鋁柱(120目、5g、內徑1cm)，加甲醇洗脫至洗脫液無色，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀對照品，加甲醇制成每ml含0.5mg的對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液5μl，點于同一硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝6∶3∶2∶2∶0.3為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
實施例14分散片劑中小檗堿的薄層色譜法鑒別 取本品粉末2g，加鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液30ml，加熱回流0.5小時，濾過，濾液通過已處理好的中性氧化鋁柱(140目、8g、內徑1.2cm)，加乙醇洗脫至洗脫液無色，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，作為供試品溶液；另取小檗堿對照品，加甲醇制成每ml含0.5mg的對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液5μl，點于同一硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝5∶2∶3∶3∶0.1為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
實施例15顆粒劑中鹽酸小檗堿的薄層色譜法鑒別 取本品粉末2g，加鹽酸-甲醇＝1∶50混合溶液30ml，加熱回流0.5小時，濾過，濾液通過已處理好的中性氧化鋁柱(100目、6g、內徑1.2cm)，加乙醇洗脫至洗脫液無色，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每ml含1mg的對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液5μl、對照溶液2μl，點于同一硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝7∶4∶3∶1∶0.5為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置紫外光燈254nm下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
實施例16分散片劑中鹽酸水蘇堿的薄層色譜法鑒別 取本品粉末3g，加乙醇25ml，回流提取0.5小時，濾過，濾液濃縮，加于活性炭-氧化鋁柱(含活性炭0.5g、中性氧化鋁2g、內徑10mm)上，用乙醇30ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸水蘇堿對照品，加乙醇制成每ml含1mg的對照品溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液2μl，點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水＝5∶1∶0.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴稀碘化鉍鉀試液，供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
實施例17滴丸劑中水蘇堿的薄層色譜法鑒別 取本品粉末2g，加甲醇50ml，，超聲提取，濾過，濾液濃縮，加于活性炭-氧化鋁柱(含活性炭0.6g、中性氧化鋁1g、內徑12.5mm)上，用甲醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取水蘇堿對照品，加乙醇制成每ml含0.5mg的對照品溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液5μl，點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水＝3∶2∶0.1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以磷鉬酸試液，供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
實施例18微丸劑中鹽酸水蘇堿的薄層色譜法鑒別 取本品粉末3g，加甲醇50ml，超聲提取，濾過，濾液濃縮，加于活性炭-氧化鋁柱(含活性炭0.6g、中性氧化鋁2g、內徑12.5mm)上，用甲醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸水蘇堿對照品，加乙醇制成每ml含0.5mg的對照品溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液3μl，點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水＝6∶2∶1.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴以改良碘化鉍鉀試液，供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
實施例19滴丸劑中連翹藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末1g，加甲醇30ml超聲提取，濾過，濾液濃縮，加于用水50ml預洗的聚酰胺柱(14～30目、3g、內徑1～1.2cm、)上，用水50ml洗脫，棄去水液，再用乙醇100ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加水溶解，水溶液用醋酸乙酯提取，提取液蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取連翹對照藥材，同法制成對照藥材溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液5μl，點于同一含5％磷酸二氫鈉的羧甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以苯-丙酮-醋酸乙酯-冰醋酸-水＝25∶25∶30∶5∶2為展開劑，薄層板置展開缸內預飽和30分鐘，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
實施例20滴丸劑中連翹藥材的薄層色譜法鑒別取本品粉末1.5g，加乙醇30ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液濃縮，加于用水適量預洗的聚酰胺柱(14～30目、4g、內徑1～1.2cm、)上，用水30ml洗脫，棄去水液，再用乙醇120ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取連翹對照藥材，同法制成對照藥材溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液3μl，點于同一含5％磷酸二氫鉀的羧甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以苯-丙酮-醋酸乙酯-甲酸-水＝28∶20∶24∶6∶1為展開劑，薄層板置展開缸內預飽和30分鐘，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點； 實施例21膠囊劑中連翹藥材的薄層色譜法鑒別 取本品內容物1.5g，加乙醇20ml，超聲提取15分鐘，濾過，濾液濃縮，加于用水適量預洗的聚酰胺柱(14～30目、4g、內徑1～1.2cm、)上，用水60ml洗脫，棄去水液，再用甲醇120ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取連翹對照藥材，同法制成對照藥材溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液10μl，點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-醋酸乙酯-甲酸-水＝18∶30∶36∶3∶3為展開劑，薄層板置展開缸內預飽和30分鐘，展開，取出，晾干，置254nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點； 實施例22微丸劑中雞血藤藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末1.5g，加乙醚30ml，浸漬，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿50ml，浸漬3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液；另取雞血藤對照藥材4g，加水50ml，加熱回流1小時，放冷，濾過，濾液濃縮至約10ml，加乙醇20ml，搖勻，濾過，濾液濃縮至約5ml，加硅藻土適量，拌勻，干燥，加乙醚60ml，浸漬2小時，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿50ml，浸漬3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液2μl，點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯＝15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以磷鉬酸試液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例23滴丸劑中雞血藤藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末1g，加乙醚20ml，浸漬，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加醋酸乙酯50ml，浸漬3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取雞血藤對照藥材適量，加水煎煮，煎液濃縮至約10ml，加乙醇20ml，搖勻，濾過，濾液濃縮至約5ml，加硅藻土適量，拌勻，干燥，加乙醚60ml，浸漬2小時，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿50ml，浸漬3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液5μl，點于同一硅膠G薄層板上，以二氯甲烷-醋酸乙酯＝12∶3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以磷鉬酸試液，加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例24分散片劑中雞血藤藥材的薄層色譜法鑒別 取本品粉末2g，加乙醚30ml，浸漬，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加醋酸乙酯50ml，浸漬3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取雞血藤對照藥材適量，加水煎煮，煎液濃縮至約10ml，加乙醇20ml，搖勻，濾過，濾液濃縮至約5ml，加硅藻土適量，拌勻，干燥，加乙醚60ml，浸漬2小時，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿50ml，浸漬3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液2μl，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-醋酸乙酯＝18∶0.2為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例25滴丸劑中鹽酸小檗堿的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末7.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用鹽酸-甲醇溶液＝1∶100混合溶液補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液10ml，通過已處理好的的中性氧化鋁柱(120目，5g、內徑1cm)，用甲醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液(用磷酸調節pH值至3.0)＝22∶78為流動相，檢測波長為270nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得，以外標一點法計算；本品每日用劑量含小檗堿或鹽酸小檗堿不得少于0.15mg。
實施例26分散片劑中小檗堿的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末適量5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液30ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用鹽酸-甲醇溶液＝1∶100混合溶液補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液10ml，通過已處理好的的中性氧化鋁柱(100目，6g、內徑1.2cm)，用乙醇100ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取在105℃干燥至恒重的小檗堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.0)＝18∶82為流動相，檢測波長為260nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，即得，以外標一點法計算；本品每日用劑量含小檗堿或鹽酸小檗堿不得少于0.08mg。
實施例27顆粒劑中鹽酸小檗堿的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用鹽酸-甲醇溶液＝1∶100混合溶液補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液10ml，通過已處理好的的中性氧化鋁柱(120目，5g、內徑1cm)，用甲醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.3mol/L磷酸二氫鈉溶液＝26∶74為流動相，檢測波長為280nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得，以標準曲線法計算；本品每日用劑量含小檗堿或鹽酸小檗堿不得少于0.10mg。
實施例28膠囊劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末0.2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入乙醇30ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用乙醇補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液5ml，通過中性氧化鋁柱(100～120目、2g、內徑1～1.5cm)，用95％乙醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加95％乙醇使溶解并移至10ml量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取連翹苷對照品適量，精密稱定，加95％乙醇制成每1ml含50μg的對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水＝25∶75為流動相，檢測波長為277nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得，以外標一點法計算；本品每日用劑量含連翹苷不得少于3.0mg。
實施例29滴丸劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末適量0.3g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液5ml，，通過中性氧化鋁柱(100～120目、1g、內徑1～1.5cm)，用30％乙醇100ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取連翹苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含30μg的對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水＝15∶85為流動相，檢測波長為275nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得，以標準曲線法計算；本品每日用劑量含連翹苷不得少于2.0mg。
實施例30分散片劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定 取本品粉末0.1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液5ml，通過中性氧化鋁柱(100～120目、1g、內徑1～1.5cm)，用70％乙醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加50％甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取連翹苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含20μg的對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水＝20∶80為流動相，檢測波長為280nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得，以外標一點法計算；本品每日用劑量含連翹苷不得少于4.0mg。
權利要求
1、一種治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑，其特征在于包括以下全部或部分內容它主要由功勞木60～600g、三叉苦40～400g、益母草40～400g、雞血藤40～400g、土茯苓50～500g、連翹40～400g或用相應重量份它們的提取物制作而成的注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、泡騰片、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑或膜劑。
2、按照權利要求1所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑，其特征在于包括以下全部或部分內容所述的制劑的劑型是分散片或滴丸。
3、按照權利要求1或2所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的制法，其特征在于取六味藥材，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至60℃時相對密度為1.17～1.19的清膏，干燥，然后分別制成不同的制劑。
4、按照權利要求3所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的制法，其特征在于所述制劑中的分散片這樣制備取功勞木550g，三叉苦375g，益母草375g，雞血藤375g，土茯苓450g，連翹375g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時，合并煎液，靜置，濾過；濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，噴霧干燥得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素35～55g，交聯聚乙烯吡咯烷酮35～55g，磷酸氫鈣125～140g，壓片，壓力在4.0～5.0Kg/cm2，即得。
5、按照權利要求3所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的制法，其特征在于所述制劑中的滴丸這樣制備取功勞木73g，三叉苦50g，益母草50g，雞血藤50g，土茯苓60g，連翹50g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1.5小時；合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度60℃時為1.17～1.19的清膏，真空干燥得浸膏粉，以PEG4000為基質，按主藥與輔料的比例為1∶1～2混勻，滴入冷卻劑二甲基硅油中，滴制條件如下熔融溫度70～80℃，保溫滴制，冷卻溫度20～30℃，滴頭口徑內/外為4.3mm/5.1mm，滴距3～7cm，滴速30～40d/min，即得。
6、按照權利要求1或2所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的質量控制方法，其特征在于該方法包括以下鑒別方法的全部或部分內容
a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀中一種或兩種的薄層色譜法鑒別
取本品粉末，加鹽酸-甲醇混合溶液適量，加熱回流，濾過，濾液通過中性氧化鋁柱，加甲醇或乙醇洗脫至洗脫液無色，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇或乙醇使溶解，作為供試品溶液；另取小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀對照品中的一種或兩種，加甲醇或乙醇制成對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝5～7∶2～4∶1～3∶1～3∶0.1～0.5為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；
b.制劑中水蘇堿或鹽酸水蘇堿的薄層色譜法鑒別
取本品粉末，加甲醇或乙醇適量提取，提取液濃縮，加于活性炭-氧化鋁柱上，用乙醇或甲醇適量洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇或甲醇溶解，作為供試品溶液；另取水蘇堿或鹽酸水蘇堿對照品，制成對照品溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水＝3～6∶0.5～2∶0.1～1.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴以生物堿顯色劑，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；
c.制劑中連翹藥材的薄層色譜法鑒別
取本品粉末，加甲醇或乙醇適量提取，提取液濃縮，加于聚酰胺柱上，先用水洗脫，棄去水液，再用乙醇或甲醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇或甲醇溶解，作為供試品溶液；另取連翹對照藥材，同法制成對照藥材溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以苯或甲苯-丙酮-醋酸乙酯-甲酸或冰醋酸-水＝18～28∶20～30∶24～36∶3～6∶1～3為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；
d.制劑中雞血藤藥材的薄層色譜法鑒別
取本品粉末，加乙醚適量，浸漬，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿或醋酸乙酯提取，提取液蒸干，殘渣加氯仿或醋酸乙酯使溶解，作為供試品溶液；另取雞血藤對照藥材，加水提取，提取液濃縮，加乙醇，搖勻，濾過，濾液濃縮，加硅藻土適量，拌勻，干燥，加乙醚提取，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿或醋酸乙酯提取，提取液調整濃度，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠薄層板上，以氯仿或二氯甲烷-醋酸乙酯＝12～18∶0.2～3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以含磷鉬酸或硫酸的顯色劑，加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
7、按照權利要求6所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的質量控制方法，其特征在于該方法包括以下鑒別方法的全部或部分內容
a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀中一種或兩種的薄層色譜法鑒別
取本品粉末，加鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液適量，加熱回流，濾過，濾液通過已處理好的粒徑120目、裝量5g、內徑1cm的中性氧化鋁柱，加甲醇洗脫至洗脫液無色，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，作為供試品溶液；另取小檗堿或鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀對照品中的一種或兩種，加甲醇制成對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-水＝6∶3∶2∶2∶0.3為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；
b.制劑中水蘇堿或鹽酸水蘇堿的薄層色譜法鑒別
取本品粉末，加乙醇適量超聲提取，濾過，濾液濃縮，加于含活性炭0.5g、中性氧化鋁2g、內徑10mm的活性炭-氧化鋁柱上，用乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取水蘇堿或鹽酸水蘇堿對照品，加乙醇制成對照品溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同-硅膠G薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水＝5∶1∶0.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴稀碘化鉍鉀試液，供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；
c.制劑中連翹藥材的薄層色譜法鑒別
取本品粉末，加甲醇超聲提取，濾過，濾液濃縮，加于粒徑14～30目、裝量3g、內徑1～1.2cm、用水適量預洗的聚酰胺柱上，用水洗脫，棄去水液，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加水溶解，水溶液用醋酸乙酯提取，提取液蒸干，乙醇溶解，作為供試品溶液；另取連翹對照藥材，同法制成對照藥材溶液；采用薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一含5％磷酸二氫鈉的羧甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以苯-丙酮-醋酸乙酯-冰醋酸-水＝25∶25∶30∶5∶2為展開劑，薄層板置展開缸內預飽和30分鐘，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；
d.制劑中雞血藤藥材的薄層色譜法鑒別
取本品粉末適量，加乙醚提取，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿提取，提取液濃縮，作為供試品溶液；另取雞血藤對照藥材適量，加水煎煮，水煮液濃縮，加乙醇適量，搖勻，濾過，濾液濃縮，加硅藻土適量，拌勻，干燥，加乙醚提取，棄去乙醚液，藥渣揮干乙醚，加氯仿提取，提取液濃縮，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取上述供試溶液與對照溶液適量，點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯＝15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以磷鉬酸試液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
8、按照權利要求1或2所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的質量控制方法，其特征在于該方法包括以下含量測定方法中的全部或部分內容
a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿的高效液相色譜法含量測定
取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇混合溶液提取，濾過，精密量取續濾液適量，通過已處理好的中性氧化鋁柱，用甲醇或乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇或乙醇使溶解并定容，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取小檗堿或鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，制成對照品溶液；以烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.01mol/L～0.3mol/L磷酸二氫鈉溶液或0.01mol/L～0.3mol/L磷酸二氫鉀溶液或上述兩種溶液再加磷酸的溶液＝18～26∶82～74為流動相，檢測波長為260～280nm中的一個；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液適量，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法或標準曲線法計算，本品每日用劑量含小檗堿或鹽酸小檗堿不得少于0.08mg；
b.制劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定
取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇或乙醇提取，濾過，精密量取續濾液適量，通過中性氧化鋁柱，用30～95％乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇或乙醇或水中的一種或兩種使溶解并定容，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取連翹苷對照品適量，精密稱定，制成對照品溶液；以烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水＝15～25∶85～75為流動相，檢測波長為275～280nm中的一個；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液適量，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法或標準曲線法計算，本品每日用劑量含連翹苷不得少于2.0mg。
9、按照權利要求8所述的治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑的質量控制方法，其特征在于該方法包括以下含量測定方法中的全部或部分內容
a.制劑中小檗堿或鹽酸小檗堿的高效液相色譜法含量測定
取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇＝1∶100混合溶液20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用鹽酸-甲醇溶液＝1∶100混合溶液補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液10ml，通過已處理好的粒徑120目、裝量5g、內徑1cm的中性氧化鋁柱，用甲醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取在105℃干燥至恒重的小檗堿或鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-用磷酸調節pH值至3.0的0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液＝22∶78為流動相，檢測波長為270nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法計算，本品每日用劑量含小檗堿或鹽酸小檗堿不得少于0.15mg；
b.制劑中連翹苷的高效液相色譜法含量測定
取本品粉末適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，密閉，稱定重量，超聲處理30分鐘，冷卻至室溫，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續濾液5ml，通過粒徑100～120目、裝量1g、內徑1～1.5cm的中性氧化鋁柱，用70％乙醇80ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加50％甲醇使溶解并移至5ml量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液，作為供試品溶液；取連翹苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含40μg的對照品溶液；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水＝20∶80為流動相，檢測波長為277nm；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；以外標一點法計算，本品每日用劑量含連翹苷不得少于4.0mg。
全文摘要
本發明公開了一種治療婦科疾病的乳癖安消藥物制劑及制法和質量控制方法，屬于中藥的技術領域。它由功勞木、三叉苦、益母草、雞血藤、土茯苓、連翹組成，上述六味藥材水提后，加入輔料分別制成分散片、滴丸、軟膠囊劑、顆粒劑、微丸劑、注射劑等藥劑學上允許的劑型。本發明制劑具有活血化瘀、軟堅散結等功能，用于氣滯血瘀所致乳癖，乳腺小葉增生，卵巢囊腫，子宮肌瘤等病癥；本發明制劑穩定性好，服用方便，外觀美潔，易于患者接受；所提供的制備方法能夠有效制備需要的制劑、保證得到的制劑生產工藝科學合理；所提供的質量控制方法，能夠向相關的生產、檢測機構提供檢測標準與技術方法，能更好的控制制劑的生產工藝與質量。
文檔編號G01N30/00GK1954867SQ20061015061
公開日2007年5月2日 申請日期2006年10月19日 優先權日2005年10月20日
發明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所
專業數控銑床產品供應商
20年生產經驗，實力工廠，精工品質，質量有保障
