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用于細顆粒測量設備的層流監控方法、細顆粒分析方法以及細顆粒測量設備的制作方法
【專利摘要】提供了能夠自動地確定在流動通道中的層流的液體饋送狀態以確保數據可靠性的技術。提供了用于細顆粒測量設備的層流監控方法，該方法包括：照射層流的照射步驟；通過檢測器接收S偏振成分并且在檢測器中獲取S偏振成分的光接收位置信息的位置檢測步驟，該S偏振成分從由層流產生的散射光分離并被施加像散；以及基于光接收位置信息確定層流的狀態的確定步驟。
【專利說明】用于細顆粒測量設備的層流監控方法、細顆粒分析方法以及細顆粒測量設備

【技術領域】
[0001]本技術涉及細顆粒測量設備、以及在細顆粒測量設備中的層流監控方法和細顆粒分析方法。更具體地，本技術涉及在形成在流通池(￠10? ￠611)、微芯片等中的流動通路中確定層流的液體輸送狀態并且在細顆粒測量設備中檢測液體傳輸異常的層流監控方法等。

【背景技術】
[0002]存在已知的細顆粒測量設備，該細顆粒測量設備在形成在流通池、微芯片等的流動通路中形成包含細顆粒的層流，并且將光照射到層流中的細顆粒以檢測從細顆粒產生的熒光和散射光。例如，流式細胞儀能夠基于所檢測的熒光或散射光的強度或光譜來測量并分析諸如細胞、珠粒等的細顆粒的光學特性。
[0003]在細顆粒測量設備中，層流基本上形成在流動通路的中間，使得循環細顆粒。機制的實例包括形成鞘流并且將包含細顆粒的液體聚集在流動通路的中間的方法、在流動通路的中間將細顆粒與聲音的能量聚合的聲學聚集方法、以及其組合方法。然而，當粉塵或氣泡混合在流動通路中時，在層流中發生干擾，發生在流動通路中的獨立的細顆粒的循環位置方面的變化，不能執行準確的測量，并且因此在某些情況下發生在數據的可靠性方面的問題。此外，由于混合在流動通路中的粉塵或氣泡而發生的噪聲在某些情況下劣化數據的精確性。
[0004]關于本技術的實施方式，在專利文獻1和專利文獻2中公開了用于抑制由于在流動通路中的細顆粒的循環位置的變化引起的測量誤差的技術。在專利文獻1中公開的流體顆粒分析設備中，經由光學分配器(。的丨⑶丨(1^1(161-)從前散射光、側散射光、或后散射光提取的檢測光(散射光)通過4分割光電二極管、區域冗0等檢測。然后，檢測與激發光中心和鞘流中心之間的檢測位置的位置偏離并且調整流通池的位置，使得位置偏離在預定范圍內。此外，專利文獻2公開了用于使用在從細顆粒產生的散射光中發生的偏斜角度的變化檢測關于細顆粒的位置信息并且調整流通池的位置或激發光的焦點位置的技術。
[0005]現有技術文獻
[0006]專利文獻
[0007]專利文獻1:了？冊-166541八
[0008]專利文獻2:了？ 2011-149822八


【發明內容】

[0009]技術問題
[0010]根據本技術的實施方式，期望提供一種用于自動確定在流動通路中的層流的液體傳輸狀態以保證數據的可靠性的技術。
[0011]技術方案
[0012]為了解決問題，根據本技術，提供了細顆粒測量設備中的層流監控方法，該方法包括:將光照射到層流的照射步驟；通過檢測器接收3偏振成分并且在檢測器中獲取3偏振成分的光接收位置信息的位置檢測步驟，該3偏振成分與從層流產生的散射光分開并被給予3偏振成分；以及基于光接收位置信息確定層流的狀態的確定步驟。
[0013]在位置檢測步驟中，其光接收表面可被分割為多個區域的檢測器用作檢測器。更具體地，在位置檢測步驟，其光接收表面以格子形狀分割為四個區域(即，區域的檢測器用作檢測器，并且可獲取在區域八和不相鄰于區域八的區域的檢測值之間的差八10-0作為光接收位置信息。此外，可獲取在區域六和(:的檢測值的和(八+0與區域8和0的檢測值的和(8+0)之間的差八2(0+0-(8+0))作為光接收位置信息。4分割光電二極管可用作檢測器。
[0014]根據根據本技術的層流監控方法，在確定步驟中，可基于所獲取的差八1和/或差八2確定層流的狀態。更具體地，在確定步驟中，當差八1和/或差2偏離預定范圍時，層流可被確定為異常的，并且當差八1和/或差2包含在所述預定范圍內時，層流可被確定為正常的。更優選地，當偏離預定范圍的差八1和/或差八2的獲取頻率超過預定頻率時，層流被確定為異常的。
[0015]層流監控方法包括檢測從包含細顆粒的層流產生的光的光檢測步驟，以及基于在光檢測步驟中獲取的光的強度信息獲得細顆粒的光學特性的分析結果的分析步驟。在分析步驟中，僅提取在層流被確定為正常的時所獲取的強度信息并且獲得分析結果。
[0016]而且，根據本技術，提供了細顆粒測量設備，包括:光照射單元，被配置為將光照射至層流；第一分光元件，被配置為將從層流產生的散射光分為3偏振成分和？偏振成分；3偏振檢測器，被配置為接收3偏振成分；像散元件，布置在第一分光元件和3偏振檢測器之間并且被配置為將像散賦予3偏振成分；以及確定單元，被配置為接收來自3偏振檢測器的輸出、獲取3偏振成分的光接收位置信息、以及基于光接收位置信息確定層流的狀態。優選地，像散元件可以是圓柱形透鏡。
[0017]在細顆粒測量設備的3偏振檢測器中，光接收表面可以格子形狀分割為四個區域，即，區域和0。確定單元可獲取區域4和不相鄰于區域4的區域的檢測值之間的差八10-0作為光接收位置信息。此外，確定單元可獲取區域八和(:的檢測值的和(八+0與區域8和0的檢測值的和(8+0)之間的差八2(0+0-(8+0))作為光接收位置信息。
[0018]根據按照本技術的細顆粒測量設備，確定單元可基于所獲取的差厶1和/或差厶2確定層流的狀態。更具體地，當差八1和/或差八2偏離預定范圍時，確定單元可將層流確定為異常的，并且當差八1和/或差八2包含在所述預定范圍內時，將層流確定為正常的。
[0019]優選地，根據本技術的細顆粒測量設備進一步包括輸出單元。關于差八1和/或差八2的信息可以圖像形式顯示在輸出單元上。此外，可通過輸出單元呈現確定單元的層流的異常確定，并且優選地，當確定單元將層流確定為異常的時，細顆粒測量設備可自動地停止。
[0020]根據本技術，提供了細顆粒測量設備，進一步包括:第二分光元件，被配置為將從層流產生的光分為散射光和焚光；？偏振光檢測器，被配置為檢測？偏振成分；以及焚光檢測器，被配置為檢測熒光。此外，根據本技術，提供了細顆粒測量設備，進一步包括:第三分光元件，被配置為分離熒光。在熒光檢測器中，可布置檢測由第三分光元件分離的熒光的多個獨立的光接收元件，使得細顆粒測量設備可被配置為光譜型細顆粒測量設備。
[0021]在本技術，術語“細顆粒”包括諸如細胞、微生物、脂質體的生物學相關的細顆粒或者諸如膠乳顆粒、凝膠顆粒、工業顆粒的合成顆粒。
[0022]生物學相關的細顆粒包括組成各種細胞的染色體、脂質體、線立體、細胞器。細胞包括動物細胞(諸如造血細胞)和植物細胞。微生物包括諸如大腸桿菌的細菌、諸如煙草花葉病毒的病毒、諸如酵母的真菌。此外，生物學相關的細顆粒也能夠包括諸如核酸、蛋白質、及其復合體的生物學相關的大分子。此外，例如，工業細顆粒可以是有機或無機聚合物材料或金屬。有機聚合物材料包括聚苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸甲酯等。無機聚合物材料包括玻璃、二氧化硅、磁性材料等。金屬包括金屬膠體、鋁等。通常，這些細顆粒的形狀是球形的，但也可以是非球形。此外，不具體地限制這些細顆粒的尺寸和質量。
[0023]本發明的有益技術效果
[0024]根據本技術的實施方式，提供了一種用于自動地確定流動通路中的層流的液體輸送狀態以保證數據的可靠性的技術。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1是用于描述根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備的測量單元的構造的示圖。
[0026]圖2是用于描述3偏振光檢測器51的光接收表面的構造的示圖。
[0027]圖3是用于描述在流動通路中循環的層流I和照射到層流I的激發光1的激光點3的示圖。
[0028]圖4是示出當細顆粒？的循環位置沿2軸方向移動時在差八1和差八2的每個中的變化的曲線圖。
[0029]圖5是示出當細顆粒？的循環位置沿X軸方向移動時在差八1和差八2的每個中的變化的曲線圖。
[0030]圖6是示出用于以微米為單位從差厶1和差厶2計算關于細顆粒？沿2軸方向和X軸方向的每個的位置信息的計算直線的曲線圖。
[0031]圖7是繪制在給定時間上的細顆粒？的循環位置的曲線圖。
[0032]圖8是繪制在給定時間上的細顆粒？的循環位置的曲線圖。
[0033]圖9是繪制在給定時間上的細顆粒？的循環位置的曲線圖。
[0034]圖10是繪制在給定時間上的細顆粒？的循環位置的曲線圖。
[0035]圖11是繪制在給定時間上的細顆粒？的循環位置的曲線圖。
[0036]圖12是示出其循環位置偏離原點給定范圍的細顆粒？的比例的時間變化的曲線圖。
[0037]圖13是示出其循環位置偏離原點給定范圍的細顆粒？的比例的時間變化的曲線圖。
[0038]圖14是示出了其循環位置偏離原點給定范圍的細顆粒？的比例的時間變化的曲線圖。
[0039]圖15是示出循環位置偏離原點給定范圍的細顆粒？的比例的時間變化的曲線圖。
[0040]圖16是示出其循環位置偏離原點給定范圍的細顆粒？的比例的時間變化的曲線圖。
[0041]圖17是用于描述根據變形例的光檢測單元的構造的示圖。

【具體實施方式】
[0042]在下文中，將參考附圖描述執行本技術的優選模式。以下描述的實施方式是本技術的實施方式的典型實例并且本技術的范圍不會由于實施方式而被狹窄地解釋。將按照以下順序進行說明。
[0043]1.細顆粒測量設備的構造
[0044](1)測量單元
[0045](1-1)光照射單元
[0046](1-2)光檢測單元
[0047](2)確定單元
[0048](3)輸出單元
[0049]2.在細顆粒測量設備中的層流監控過程
[0050](1)光接收位置檢測步驟
[0051](2)確定步驟
[0052](3)在異常檢測時的操作
[0053]3.變形例
[0054](1)光檢測單元
[0055](2)3偏振檢測器
[0056]4.層流監控方法和層流監控程序
[0057]1.細顆粒測量設備的構造
[0058](1)測量單元
[0059]圖1是用于描述根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備的測量單元的構造的示圖。根據本技術實施方式的細顆粒測量設備大致被配置為包括所示出的測量單元和確定單元(未示出)。在細顆粒測量設備中，可安裝包括0^的控制單元以控制測量單元和確定單元。測量單元包括光照射單元，其將激發光1照射至在流動通路中循環的層流；以及光檢測單元，其檢測從層流產生的散射光2和熒光3。在圖中的參考符號？表示包含在層流中的細顆粒。
[0060](1-1)光照射單元
[0061]光照射單元被配置為包括:光源11，發射激發光1 ；以及物鏡11，將激發光11聚集至在形成于流通池、微芯片等中的流動通路￠:中循環的層流。光源11根據測量目的從以下適當地選擇:激光二極管、二次諧波產生(--)激光器、固態激光器、氣體激光器、高亮度發光二極管([￡0)等。在光照射單元中，根據需要，可布置除光源11和物鏡12之外的光學元件。
[0062](1-2)光檢測單元
[0063]光檢測單元被配置為包括聚光透鏡21、分光元件22、23和31、熒光檢測器32、？偏振光檢測器41、8偏振光檢測器51、以及像散元件52。
[0064]聚光透鏡11匯聚從被照射激發光1的層流和/或細顆粒？產生的散射光2和熒光3。散射光2可以是各種類型散射光的任一種，諸如前散射光、側散射光、瑞利散射光以及116散射光。熒光3可以是從細顆粒？產生的熒光或者從利用其標記細顆粒？的熒光材料產生的熒光。
[0065]分光元件22將通過聚光透鏡11匯聚的散射光2和熒光3分離。在分光元件22中，使用僅反射具有特點波長的光并且投射具有其他波長成分的光的分色鏡(也也抓化11111-1-01-)。在根據實施方式的細顆粒測量設備中，使用反射散射光2并且投射熒光3的分色鏡。
[0066]分光元件31被認為是棱鏡、光柵反射鏡等，并且進一步分離通過分光元件22分離的熒光3以將熒光3投影到熒光檢測器32。熒光檢測器32檢測通過分光元件22分離的熒光3。在熒光檢測器32中，布置多個獨立的光接收元件，并且每個光接收元件檢測具有從熒光3分離并且從分光元件31投影的波長帶的光。在根據實施方式的細顆粒測量設備中，？II陣列用作熒光檢測器32，在該？II陣列中，32個通道的光電倍增管$11)以一維方式布置為光接收元件。熒光檢測器32將所檢測熒光3的強度信息轉換為電信號并且將電信號輸出至計算單元。計算單元基于電信號分析細顆粒？的熒光特性。此外，光電二極管陣列或2維光接收元件(諸如和0103)可用作熒光檢測器32。
[0067]通過結合分光元件31并且在熒光檢測器32中使用光接收元件陣列或2維光接收元件，可以獲取從細顆粒？產生的熒光3作為光譜。
[0068]？偏振光檢測器41檢測包含在通過分光兀件22分開的散射光2中的？偏振成分4。在？偏振光檢測器41中，例如，能夠使用光電二極管⑴!))、電荷耦合設備⑴⑶)、光電倍增管$11)。？偏振光檢測器41將所檢測的？偏振成分4的強度信息轉換為電信號并且將電信號輸出到計算單元。計算單元基于電信號分析細顆粒？的散射光特性。能夠從？偏振成分4的強度信息分析細顆粒？的尺寸、內部結構等。
[0069]分光元件23將入射的非偏振光分為其振動方向是垂直的兩塊偏振光，即將通過分光元件22分開的散射光2分為？偏振成分4和3偏振成分5。具體地，分光元件23投射在入射的散射光2中的？偏振成分4并且反射3偏振成分5。
[0070]8偏振光檢測器51檢測通過分光元件23分離的3偏振成分5并且其光接收表面分割為多個區域。在根據實施方式的細顆粒測量設備中，如圖2所示，使用其中光接收表面以格子形狀分割為四個區域(即，區域的4分割光電二極管。
[0071]像散元件52是布置在分光元件23和3偏振光檢測器51之間的圓柱形透鏡并且將像散賦予朝向3偏振光檢測器51發送的3偏振成分5。通過3偏振光檢測器51檢測的信號輸出至確定單元。確定單元接收輸出并且獲取關于其中像散發生在3偏振光檢測器51的光接收表面上的3偏振成分5的光接收位置的信息(光接收位置信息)。隨后將詳細地描述在3偏振光檢測器51的光接收表面上的3偏振成分5的光接收位置(圖像形成圖案(11118^6 ^01-11181: 1011 ￠81:1:6111))0
[0072](2)確定單元
[0073]確定單元基于在5偏振光檢測器51的光接收表面上的5偏振成分5的光接收位置信息執行確定在流動通路中循環的層流的狀態的過程。確定單元被配置為包括存儲執行該過程的03和程序的硬盤、0^、以及存儲器。
[0074](3)輸出單元
[0075]根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備包括向用戶呈現層流的狀態和確定結果的輸出單元。諸如顯示器、打印機、或揚聲器的現有技術已知的輸出設備用作輸出單元。
[0076]2.在細顆粒測量設備中的層流監控方法
[0077]接下來，將描述確定單元確定層流的液體傳輸狀態的處理。
[0078]確定單元首先基于在3偏振光檢測器51的光接收表面上的3偏振成分5的光接收位置信息獲取形成在3偏振光檢測器51的光接收表面中的多個區域之間的檢測值的差。具體地，確定單元獲取在圖2中示出的4分割光電二極管的區域八、8、和0中在檢測值之間的差八1(八-￠)以及差八2 (01+0) - (8+0))。
[0079]圖3示出了在流動通路中循環的層流[、在層流I中的細顆粒？、以及照射到層流I的激發光1的激光點3。在圖中，到層流[的激發光1的照射方向假定為X軸方向并且層流I的液體傳輸方向假定為X軸方向。垂直于X軸方向和X軸方向的方向假定為2軸方向。本發明人發現，細顆粒？在2軸方向上的位置信息能夠從前述差八10-0獲取，并且細顆粒？在X軸方向的位置信息能夠從前述差厶2 ((^+0 - (8+0))獲取。
[0080]當細顆粒？在圖3中的激光點3的中心位置處循環并且激發光1的焦點位置匹配細顆粒？的循環位置時，在3偏振光檢測器51的光接收表面上的通過像散元件52賦予像散的3偏振成分5的圖像形成圖案(光接收位置)變為在圖2中由中心虛線表示的圖像。另一方面，當細顆粒？在偏離激光焦點3的中心的外圍位置循環并且激發光1的焦點位置不與細顆粒？的循環位置匹配時，例如，圖像形成圖案變為在圖2中由實線表示的圖像。即，3偏振成分5的圖像形成圖案改變以與細顆粒？的循環位置對應，并且3偏振成分5投影到區域八至0的比例改變以與細顆粒？的循環位置對應。因此，細顆粒？的循環位置直接反應到在區域八至0中3偏振成分5的檢測值的圖案。
[0081]在圖4中示出了當細顆粒？在其中循環的流通池通過步進電動機沿2軸方向移動時的差八1 (^-0的變化和差八2(0+0-(8+0))的變化。垂直軸表示差八1 (^-0和差^2((^+0-(8+0))的每個的平均值。水平軸以微米為單位示出了步進電動機的移動量。在步進電動機的移動量中，能夠從脈沖的量(驅動量)計算實際長度(以微米為單位)。
[0082]作為流通池的移動開始位置的原點(零點)可以是任何位置，而且可以是能夠在正常形成層流的條件下最合適地測量顆粒的位置。例如，能夠設置從獨立的細顆粒？檢測的散射光或熒光的強度是最高的位置，或能夠設置散射光或熒光的強度的?值是最低的位置。
[0083]如圖4所示，僅差厶1 (八-0相對于沿2軸方向的移動量改變。因此，應理解的是，細顆粒？在2軸方向上的位置信息能夠從差八1獲得。也能夠確定沿2軸方向的移動量和差八1具有線性關系。圖6八示出了用于從差八1以微米為單位計算細顆粒？在2軸方向上的位置信息的直線。
[0084]在圖5中示出了當細顆粒？在其中循環的流通池通過步進電動機沿X軸方向移動時的差厶1 (^-0的變化和在差厶2 ((^+0 - (8+0))的變化。僅差2相對于沿X軸方向的移動量改變。因此，應理解的是，細顆粒？在X軸方向的位置信息能夠從差八2獲得。也能夠確定沿X軸方向的移動量和差八2具有線性關系。圖68示出了用于從差八2以微米為單位計算細顆粒？在X軸方向上的位置信息的直線。
[0085]如上所述，由于層流I的干擾而導致出現細顆粒？的循環位置的變化。因此，在細顆粒？的循環位置的變化是反應層流I的液體傳輸狀態的變化。即，從差八1 (^-0和差^2((^+0-(8+0))可獲得的細顆粒？的位置信息能夠用作表示層流I的液體傳輸狀態的信息。
[0086]如上所述，關于細顆粒？的位置信息和檢測值的差的各種計算過程能夠通過包括能夠執行這類計算過程的⑶!!的單元執行。例如，如上所述的測量單元和確定單元可被示例為包括能夠執行計算過程的⑶!!的單元。
[0087]這將參考圖7至11具體地描述。附圖是通過從由層流[產生的3偏振成分5的檢測值之中的等于或大于給定的閾值的檢測值計算差八1和差八2并且在給定時間上計算和繪制細顆粒？的循環位置而獲得的圖形。使用在圖6中示出的所計算的直線來從差八1和差八2計算循環位置。在圖八和圖8中，水平軸表示時間并且垂直軸表示以微米為單位的在2軸方向或X軸方向上的位置信息。在圖中，水平軸表示2軸方向并且垂直軸表示以微米為單位的在X軸方向上的位置信息。在每個附圖中，繪制的顏色表示細顆粒的密度(數量(￠01)111^1:1011) ) 0
[0088]圖7示出了形成其中從測量的開始至結束穩定的合適層流I的實例。從圖中，能夠理解，細顆粒？流動大致集中在原點的附近。此外，從圖八和圖8中，能夠理解，細顆粒？從測量的開始到結束穩定并且在原點的附近流動。
[0089]圖8和圖9示出了層流[被擾亂的實例。在圖8八和圖88中，相對于時間軸示出了恒定趨勢，但是細顆粒？的循環位置在X軸的負方向上被擾亂。在圖8(:中，能夠理解，細顆粒？的循環位置沿X軸方向擴散。在圖9八和圖98中，相對于時間軸示出了恒定趨勢，但是細顆粒？的循環位置在2軸的正方向和負方向上被擾亂。在圖％中，能夠理解，細顆粒？的循環位置沿2軸的正和負方向擴散。當諸如粉塵或氣泡的異物附接至循環層流I的流動通路的內壁并且抑制穩定的液體傳輸時，發生循環位置的偏離。此外，因為層流I的液體傳輸壓力由于設備的設置誤差或故障(漏氣)變為不合適的壓力，所以循環位置在某些情況下偏離。
[0090]圖10和圖11示出了在測量期間發生層流[的干擾的實例。在圖10和圖11中，緊接測量結束之前，細顆粒？的循環位置在寬范圍中沿2軸方向和X軸方向擴散((11打1186)。當空氣滲入層流I在其中循環的流動通路并且變為氣泡時，發生循環位置的擴散，并且由于傳播并且流動在整個流動通路中的氣泡表面產生的散射光的檢測導致。由于形成層流I的液體(包含細顆粒？的鞘液或樣品液體)到流動通路的供給中斷，在某些情況下發生氣泡到流動通路的混合。
[0091](2)確定步驟
[0092]如參考圖7至圖11所述的，能夠基于差八1 和差八2 ((4+0) - (8+0))確定層流I的液體傳輸狀態。如圖8和圖9所示，雖然發生層流I的干擾，但是細顆粒？的光學特性被視為未合適地被測量。因此，提前獲取的數據優選地并不用于分析。此外，如參考圖10和11所述的，在發生氣泡混合到流動通路之后獲取的數據優選地不用于分析，因為數據不是正常數據。
[0093]當從來自層流[的3偏振成分5的檢測值計算的差八1 和差^2((^+0-(8+0))分散或擴散超過預定范圍(參見圖8至圖11)時，確定單元確定層流[的液體傳輸狀態是異常的。例如，當檢測的差八10-0和差八2(0+0-(8+0))超過預定范圍的事件的數量與提前檢測的事件的數量的比例達到預定值時，確定單元執行異常確定。相反，當差八1(八-0和差八2((^+0-(8+0))未超過預定值時，確定單元確定層流[的液體傳輸狀態是正常的。
[0094]將參考圖12至圖16具體地描述基于檢測的事件的數量的比例的異常確定的過程。在圖12至圖16中，循環位置從給定范圍偏離的細顆粒？的比例分別從在給定時間上繪制在圖7至圖11中示出的細顆粒？的循環位置的曲線圖計算，并且時間描繪在水平軸上。在每個附圖中，從原點的范圍偏離±20微米的顆粒繪制為1，在范圍內流動的顆粒在垂直軸上繪制為0，并且在表示測量時間的水平軸上使用核平滑方法8111001:1111181116^0(1)平滑結果。圖八示出了在2軸方向上的結果，并且圖8示出了在X軸方向上的結果。平均不是強制性過程，并且除了核平滑方法之外，可使用諸如移動平均、指數移動平均、以及樣條平滑(鄧11加觀⑷訪1叩)的各種方法。當核平滑方法、移動平均方法等應用于繪制時，繪制的水平軸并不限于時間，而是可表示檢測的顆粒的計數數量等。
[0095]在形成從測量的開始到結束穩定的合適層流[的圖12的實例中，偏離原點±20微米的范圍的細顆粒？的比例在2軸方向和X軸方向上都被抑制為很低。相反，在層流I被擾亂的圖13和圖14的實例中，比例具有大值。在發生氣泡混合到流動通路的圖15和圖16的實例中，緊接測量的結束之前，可確定在比例方面的急劇增加。因此，比例可被稱為層流的液體傳輸狀態的穩定的指數。例如，當比例的上限設置為0.5并且比例超過上限時，層流I的液體傳輸狀態可被確定為異常的。
[0096]在圖10和圖11中示出的細顆粒？的循環位置針對給定的時間繪制的圖形中，存在如下可能性:在圖6中示出的差八1或差八2的線性以及細顆粒？的位置信息在其中細顆粒？相距原點非常遠(例如，100微米)的繪圖中未被維持。然而，在這種情況下，通過將恒定范圍條件設置為在上述實例(原點±20微米)中，能夠有效地確定液體傳輸異常。在此，已經舉例了原點±20微米的范圍條件，但是范圍條件能夠根據在測量的時間處液體傳輸條件、流動通路的形狀等合適地設置。
[0097]繪出針對給定時間的細顆粒？的循環位置的圖形(參見圖7至圖11)以及示出偏離給定范圍的細顆粒？的比例的時間變化的圖形(參見圖12-圖16)在可視地并直觀地確定層流I的狀態方面是有用的。因此，在根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備中，輸出單元被配置為顯示從差八1和差八2得出的信息。具體地，通過允許輸出單元顯示針對給定時間的細顆粒？的循環位置的圖形(參見圖7至圖11)以及示出偏離給定范圍的細顆粒？的比例的時間變化的圖形(參見圖12至圖16),也可以向用戶實時地可視地表示層流I的液體傳輸狀態。用于圖形的軸可被從差八1和差八2計算的位置信息(以微米)取代，使得可以使用差八1和差八2的值而沒有變化。在這種情況下，預先優選地獲取在細顆粒？的最佳循環位置處的差八1和差八2的值，并且值優選地設置為原點(零點)。
[0098](3)當檢測到異常時的操作
[0099]優選地，確定單元在設備操作期間頻繁地確定層流I的液體傳輸狀態。當確定單元確定液體傳輸狀態是異常的時，確定單元執行以下過程。
[0100][警報]
[0101]用戶能夠基于顯示在輸出單元上的關于差厶1和差厶2的信息在測量期間實時地確定層流I的液體傳輸狀態以處理異常。此外，確定單元可通過輸出單元向用戶指示至用戶的警告(警報例如，指示的形式可以是在顯示器上的圖像指示、通過印刷機的文本或圖片指示、或通過揚聲器的聲音指示。當指示警報時，用戶能夠確定警報并且立即中斷測量，并且因此能夠消除樣品或時間的浪費。
[0102]當用戶通過警報確定層流[的干擾時，用戶優選地中斷測量。然后，優選地執行移除流動通路的內壁上的諸如粉塵或氣泡的附著異物的清潔任務或執行調整諸如層流I的液體饋電壓力的重置任務。在重置任務之后，在確定穩定的液體傳輸之后，能夠通過重新開始測量來消除樣品或時間的浪費。當確定氣泡到流動通路的混合時，期望中斷測量并且進一步防止氣泡流動。當許多氣泡流動至流動通路時，需要時間移除氣泡，并且因此盡管未完全移除氣泡，但是存在重新開始測量的顧慮。
[0103][自動停止]
[0104]當液體傳輸狀態確定為異常時，設備可自動地停止而不是上述發出警報或伴隨警報。因此，能夠消除樣品或時間的浪費，并且能夠進一步防止氣泡在流動通路中的流動。
[0105][數據排除]
[0106]當基于從細顆粒？產生的熒光3和？偏振成分4的強度信息獲得細顆粒？的光學特性的分析結果時，確定單元可執行排除在層流I的液體傳輸狀態的異常期間的強度信息的過程。通過抽取并且僅使用在正常時間處獲取的強度信息來分析細顆粒？的光學特性，能夠排除在液體傳輸異常時間處獲取的不合適數據，并且從而能夠獲得準確的分析結果并且能夠改善數據的可靠性。
[0107]如上所述，根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備根據從層流產生的散射光的檢測器的光接收表面上的光接收位置信息確定層流的液體傳輸狀態并且自動地檢測液體傳輸異常。在根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備中，當在測量之后分析細顆粒的光學特性時，通過確定在測量的時間處的層流的液體傳輸狀態可現由于液體傳輸異常引起的不合適數據是否包含在分析結果中，并且因此能夠評估分析結果的確定性(可靠性)。
[0108]當檢測到層流的液體傳輸異常時，根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備發出警報或自動停止。因此，可以消除當液體傳輸狀態是異常時由于測量的繼續而引起的樣品或時間的浪費。此外，在根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備中，因為能夠排除在液體傳輸異常的時間處獲取的不合適數據并且能夠獲得細顆粒的光學特性的分析結果，所以能夠以高精確度執行分析。
[0109]3.變形例
[0110]⑴光檢測單元
[0111]在根據上述實施方式的細顆粒測量設備中，已經描述了其中通過結合形成為光接收元件或2維光接收元件陣列的熒光檢測器32和分光元件31來配置光檢測單元并且獲取從細顆粒？產生的熒光3作為光譜的實例。在根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備中，如圖17所示，光檢測單元可以被配置為使用多個波長選擇元件(在此，由參考數字3匕、311和3化表示的三個元件)從熒光3中僅選擇期望的波長帶并且使用熒光檢測器(在此，由參考數字323、321和32(3表示的三個檢測器)檢測熒光。在波長選擇元件313、3
和3化中，可使用僅反射特定波長帶的光并且投射其他波長帶的光的分色鏡。在熒光檢測器32^3213、和32。中，能夠使用光電二極管$0)、電荷耦合器件⑴⑶)、光電倍增管(戶階)等。波長選擇元件和熒光檢測器的組合并不限于本文中表示的三個，而是其一種組合或者兩種或更多種組合都是可以的。
[0112](2) 3偏振檢測器
[0113]在根據上述實施方式的細顆粒測量設備中，已經描述其中獲取3偏振成分5的偏振光檢測器51 (其中使用4分割光電二極管作為3偏振器來引起像散)的光接收表面上的圖像形成圖案(光接收位置)作為細顆粒？的位置信息。在根據本技術的實施方式的細顆粒測量設備中，能夠認為，在流動通路中循環的細顆粒？使用高速照相機直接來拍攝并且通過圖像處理獲取細顆粒？的位置信息。
[0114]4.層流監控方法和層流監控程序
[0115]根據本技術的實施方式的層流監控方法對應于通過上述細顆粒測量設備的確定單元執行的過程。細顆粒測量設備的確定單元存儲用于執行該方法的層流監控程序。
[0116]程序存儲/保存在硬盤中、并且在0^和03的控制下加載到存儲器。程序執行校正的處理。程序可記錄在計算機可讀記錄介質上。不具體地限制記錄介質，只要記錄介質是計算機可讀記錄介質。具體地，例如，使用柔性磁盤或盤狀記錄介質(諸如光盤只讀存儲器(⑶-801)1此外，可使用諸如磁帶的帶記錄介質。
[0117]此外，根據本技術的細顆粒測量設備中的層流監控方法也可配置如下。
[0118](1) 一種細顆粒測量設備中的層流監控方法，該方法包括:
[0119]將光照射到層流的照射步驟；
[0120]通過檢測器接收3偏振成分并且獲取檢測器中的3偏振成分的光接收位置信息的位置檢測步驟，該3偏振成分與從層流產生的散射光分開并且被給予3偏振成分；以及
[0121]基于光接收位置信息確定層流的狀態的確定步驟。
[0122](2)根據(1)所述的層流監控方法，其中，在位置檢測步驟中，使用其光接收表面被分割為多個區域的檢測器作為檢測器。
[0123](3)根據⑵所述的層流監控方法，
[0124]其中，在位置檢測步驟中，使用其光接收表面以格子形狀分割為四個區域(即，區域八、8、(:^0)的檢測器作為檢測器，并且
[0125]其中，獲取區域六和不相鄰于區域六的區域的檢測值之間的差厶10-0作為光接收位置信息。
[0126](4)根據⑶所述的層流監控方法，其中，獲取區域4和的檢測值的和(八+0與區域8和0的檢測值的和(8+0)之間的差八2(0+0-(8+0))作為光接收位置信息。
[0127](5)根據(4)所述的層流監控方法，其中，在確定步驟中，基于差八1和/或差八2確定層流的狀態。
[0128](6)根據(4)或(5)所述的層流監控方法，其中，在確定步驟中，當差八1和/或差八2偏離預定范圍時，層流被確定為異常的，并且當差八1和/或差八2包含在預定范圍內時，層流被確定為正常的。
[0129](7)根據(4)至(6)中任一項所述的層流監控方法，其中，在確定步驟中，當偏離預定范圍的差八1和/或差八2的獲取頻率超過預定頻率時，層流被確定為異常的。
[0130](8)根據(2)至(7)中任一項所述的層流監控方法，其中，在位置檢測步驟中，使用4分割光電二極管作為檢測器。
[0131〕 此外，根據本技術的細顆粒測量設備也可配置如下。
[0132](10) 一種細顆粒測星設備，包括:
[0133]光照射單元，被配置為將光照射至層流；
[0134]第一分光元件，被配置為將從層流產生的散射光分為3偏振成分和？偏振成分；
[0135]8偏振檢測器，被配置為接收3偏振成分；
[0136]像散元件，布置在第一分光元件與3偏振檢測器之間并且被配置為將像散賦予3偏振成分；以及
[0137]確定單元，被配置為接收來自3偏振檢測器的輸出、獲取3偏振成分的光接收位置信息、以及基于光接收位置信息確定層流的狀態。
[0138](11)根據(10)所述的細顆粒測量設備，
[0139]其中，在3偏振檢測器中，光接收表面以格子形狀分為四個區域，即，區域184和0，并且
[0140]其中，確定單元獲取區域八和不相鄰于區域八的區域的檢測值之間的差厶10-0作為光接收位置信息。
[0141](12)根據(11)所述的細顆粒測量設備，
[0142]其中，確定單元獲取區域六和的檢測值的和(八+0與區域8和0的檢測值的和(8+0)之間的差八2(0+0-(8+0))作為光接收位置信息。
[0143](13)根據(12)所述的細顆粒測量設備，其中，確定單元基于差八1和/或差八2確定層流的狀態。
[0144](14)根據(12)或(13)所述的細顆粒測量設備，其中，當差八1和/或差八2偏離預定范圍時，確定單元將層流確定為異常的，并且當差八1和/或差八2包含在預定范圍內時，將層流確定為正常的。
[0145](15)根據(12)至(14)中任一項所述的細顆粒測量設備，進一步包括:
[0146]輸出單元，
[0147]其中，關于差厶1和/或差厶2的信息以圖像形式顯示在輸出單元上。
[0148](16)根據(14)或(15)所述的細顆粒測量設備，其中，通過輸出單元呈現確定單元的層流的異常確定。
[0149](17)根據(14)至(16)中任一項所述的細顆粒測量設備，其中，當確定單元將層流確定為異常的時，細顆粒測量設備自動地停止。
[0150](18)根據(10)至(17)中任一項所述的細顆粒測量設備，其中，像散元件是圓柱形透鏡。
[0151](19)根據(10)至(18)中任一項所述的細顆粒測量設備，進一步包括:
[0152]第二分光元件，被配置為將從層流產生的光分為散射光和焚光；
[0153]？偏振光檢測器，被配置為檢測？偏振成分；以及
[0154]熒光檢測器，被配置為檢測熒光。
[0155](20)根據(10)至(19)中任一項所述的細顆粒測量設備，進一步包括:
[0156]第三分光元件，被配置為分離熒光，
[0157]其中，在熒光檢測器中，布置檢測通過第三分光元件分離的熒光的多個獨立的光接收元件。
[0158]參考符號列表
[0159]1激發光
[0160]11 光源
[0161]12 物鏡
[0162]2散射光
[0163]21聚光透鏡
[0164]22分光元件
[0165]23分光元件
[0166]3 焚光
[0167]31分光元件
[0168]318,3115,310波長選擇元件
[0169]32,328,3215,320 熒光檢測器
[0170]4 ？偏振成分
[0171]41 ？偏振光檢測器
[0172]5 3偏振成分
[0173]51 3偏振光檢測器
[0174]52像散元件
[0175]0流動通路
[0176][層流
[0177]？細顆粒
[0178]8激光點
【權利要求】
1.一種細顆粒測量設備中的層流監控方法，所述方法包括: 將光照射到層流的照射步驟； 通過檢測器接收3偏振成分并且獲取所述檢測器中的所述3偏振成分的光接收位置信息的位置檢測步驟，所述3偏振成分從由所述層流產生的散射光分離并被賦予像散；以及基于所述光接收位置信息確定所述層流的狀態的確定步驟。
2.根據權利要求1所述的層流監控方法，其中，在所述位置檢測步驟中，其光接收表面被分為多個區域的檢測器用作所述檢測器。
3.根據權利要求2所述的層流監控方法， 其中，在所述位置檢測步驟中，使用其光接收表面以格子形狀被分為區域八、區域8、區域和區域0四個區域的檢測器作為所述檢測器，并且 其中，獲取在所述區域八和不相鄰于所述區域八的所述區域￠:的檢測值之間的差厶10-0作為所述光接收位置信息。
4.根據權利要求3所述的層流監控方法，其中，獲取在所述區域八和所述區域的檢測值的和(八+0與所述區域8和所述區域0的檢測值的和(8+0)之間的差八2(0+0-(8+0))作為所述光接收位置信息。
5.根據權利要求4所述的層流監控方法，其中，在所述確定步驟中，基于所述差八1和/或所述差八2來確定所述層流的狀態。
6.根據權利要求5所述的層流監控方法，其中，在所述確定步驟中，當所述差八1和/或所述差八2偏離預定范圍時，確定所述層流異常，并且當所述差八1和/或所述差八2包含在所述預定范圍內時，確定所述層流正常。
7.根據權利要求6所述的層流監控方法，其中，在所述確定步驟中，當偏離所述預定范圍的所述差八1和/或所述差八2的獲取頻率超過預定頻率時，確定所述層流異常。
8.根據權利要求7所述的層流監控方法，其中，在所述位置檢測步驟中，使用4分割光電二極管作為所述檢測器。
9.一種細顆粒分析方法，包括: 檢測從包含細顆粒的層流產生的光的光檢測步驟； 基于在所述光檢測步驟中獲取的所述光的強度信息獲得所述細顆粒的光學特性的分析結果的分析步驟；以及 執行根據權利要求6至8中任一項所述的層流監控方法的步驟， 其中，在所述分析步驟中，僅提取在所述層流被確定為正常時所獲取的所述強度信息并且獲得所述分析結果。
10.一種細顆粒測星設備，包括: 光照射單元，被配置為將光照射至層流； 第一分光元件，被配置為將從所述層流產生的散射光分為3偏振成分和？偏振成分； 8偏振檢測器，被配置為接收所述3偏振成分； 像散元件，布置在所述第一分光元件與所述3偏振檢測器之間并且被配置為將像散賦予所述3偏振成分；以及 確定單元，被配置為接收來自3所述偏振檢測器的輸出、獲取所述3偏振成分的光接收位置信息、以及基于所述光接收位置信息確定所述層流的狀態。
11.根據權利要求10所述的細顆粒測量設備， 其中，在所述3偏振檢測器中，光接收表面以格子形狀分為區域八、區域8、區域和區域0四個區域，并且 其中，所述確定單元獲取在所述區域八和不相鄰于所述區域八的所述區域￠:的檢測值之間的差八10-0作為所述光接收位置信息。
12.根據權利要求11所述的細顆粒測量設備， 其中，所述確定單元獲取在所述區域4和所述區域￠:的檢測值的和(八+0與所述區域8和所述區域0的檢測值的和(8+0)之間的差八2(0+0-(8+0))作為所述光接收位置信息。
13.根據權利要求12所述的細顆粒測量設備，其中，所述確定單元基于所述差八1和/或所述差八2確定所述層流的狀態。
14.根據權利要求13所述的細顆粒測量設備，其中，當所述差八1和/或所述差八2偏離預定范圍時，所述確定單元確定所述層流異常，并且當所述差八1和/或所述差八2包含在所述預定范圍內時，所述確定單元確定所述層流正常。
15.根據權利要求14所述的細顆粒測量設備，進一步包括: 輸出單元， 其中，關于所述差八1和/或所述差八2的信息以圖像形式顯示在所述輸出單元上。
16.根據權利要求15所述的細顆粒測量設備，其中，通過所述輸出單元呈現所述確定單元的所述層流的異常確定。
17.根據權利要求16所述的細顆粒測量設備，其中，當所述確定單元確定所述層流異常時，所述細顆粒測量設備自動地停止。
18.根據權利要求17所述的細顆粒測量設備，其中，所述像散元件是圓柱形透鏡。
19.根據權利要求18所述的細顆粒測量設備，進一步包括: 第二分光元件，被配置為將從所述層流產生的光分為所述散射光和熒光； ？偏振光檢測器，被配置為檢測所述？偏振成分；以及 熒光檢測器，被配置為檢測所述熒光。
20.根據權利要求19所述的細顆粒測量設備，進一步包括: 第三分光元件，被配置為分離所述熒光， 其中，在所述熒光檢測器中，布置檢測由所述第三分光元件分離的所述熒光的多個獨立的光接收元件。
【文檔編號】G01B11/00GK104508455SQ201380040889
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年6月5日 優先權日:2012年8月7日
【發明者】新田尚 申請人:索尼公司