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多參數(shù)糖尿病風險評價的制作方法
【專利摘要】方法、系統(tǒng)和電路使用至少一個定義的進展風險數(shù)學模型對主體發(fā)展為2型糖尿病或者具有前驅糖尿病的風險進行評價，所述模型可以對具有相同葡萄糖測量結果的患者的風險進行分級。所述模型可以包括主體的至少一個生物樣品的GlycA和多種選定脂蛋白分量的NMR衍生的測量結果。
【專利說明】多參數(shù)糖尿病風險評價
[0001] 相關申請 本申請要求2012年6月8日提交的美國臨時申請序列號61/657, 315、2012年10月9 日提交的美國臨時申請序列號61/711，47U2012年12月19日提交的美國臨時申請序列號 61/739, 305、和2013年3月14日提交的美國專利申請序列號13/830, 784的利益和優(yōu)先權， 通過引用將它們的內容合并入文本，如同在本文中描述其全文。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明一般地涉及體外生物樣品的分析。本發(fā)明可特別適用于體外生物樣品的 NMR分析。
[0003] 發(fā)明背景 在美國和其它國家，2型糖尿病（T2DM或"糖尿病"）是花費最多和負擔最重的慢性病 之一。T2DM的明顯特征是高血糖癥，其反映出由于胰島素分泌反應缺陷或不足導致的受損 的碳水化合物（葡萄糖）利用。T2DM是多年前開始的代謝紊亂的晚期表現(xiàn)。認為其原因 是胰島素抗性的進行性增加結合β_細胞功能退化。只要胰腺β_細胞能夠分泌足夠的胰 島素來補償靶組織對胰島素降血糖作用的進行性抗性，患者就能夠維持正常的空腹血糖水 平。高血糖癥和向T2DM的轉變是進行性β -細胞功能紊亂的結果，β -細胞功能紊亂導致 在面對增加的胰島素抗性時，難以維持胰島素的高分泌。
[0004] 傳統(tǒng)上通過檢測血液中升高水平的葡萄糖（糖）來診斷2型糖尿病（高血糖癥）。 雖然高血糖癥定義糖尿病，但它在由胰島素抗性通向完全的糖尿病的一系列事件中是非常 晚期的發(fā)展。相應地，有一種在發(fā)生典型癥狀，例如高血糖癥之前鑒別主體是否具有發(fā)展成 2型糖尿病的風險（即有該狀況的傾向）的方法是合乎需要的。對該疾病指標的早期檢測 (例如在葡萄糖水平升高到足以被認為是高血糖癥之前檢測）可以更有效地治療該疾病， 即使沒有實際預防該疾病的發(fā)生。
[0005] 評估胰島素抗性的最直接和準確的方法是費力且耗時間的，因此對于臨床應用來 說是不實用的。這些研究方法中的"金標準"是高胰島素正糖鉗，其在鉗夾期間對最大葡萄 糖代謝清除率（GDR，與胰島素抗性成反比）進行定量測定。另一種再現(xiàn)性稍差（CV 14-30%) 的費力的研究方法是具有最小模型分析的頻繁靜脈取樣的葡萄糖耐量測試（IVGTT)，其測 量胰島素敏感性（S i),胰島素抗性的倒數(shù)。
[0006] 目前主要通過空腹葡萄糖評估2型糖尿病的進展風險，濃度100-125 mg/dL定義 高風險的"前驅糖尿病"狀況，并且因此，目前在具有126 mg/dL或更高的空腹血漿葡萄糖 水平的患者中定義T2DM。但是，具有前驅糖尿病的個體患者（那些具有最大的在不久的將 來發(fā)展為T2DM風險的患者）的實際風險差別很大。
[0007] NMR譜已用于同時測量作為來自體外血漿或血清樣品的LDUHDL和VLDL顆粒亞類 的低密度脂蛋白（LDL)、高密度脂蛋白（HDL)、和極低密度脂蛋白（VLDL)。參見，美國專利號 4, 933, 844和6, 617, 167,通過引用將其內容合并入本文，如同在本文中描述其全文。Otvos 等的美國專利號6, 518, 069描述了對葡萄糖和/或特定脂蛋白值的NMR衍生的測量結果， 以評估患者發(fā)展為T2DM的風險。
[0008] 通常來說，為了評價血漿和/或血清樣品中的脂蛋白，通過對復合甲基信號包絡 (composite methyl signal envelope)的去卷積獲得NMR譜的化學位移區(qū)域內的多個NMR 譜衍生信號幅度，以產生亞類濃度。亞類由多個（通常超過60個）與NMR頻率和脂蛋白直 徑相關聯(lián)的不連續(xù)的貢獻亞類信號代表。NMR評價可以探查（interrogate) NMR信號以產 生不同亞群，典型地是73個不連續(xù)亞群的濃度，其中27個是VLDL，20個是LDL且26個是 HDL。這些亞群可以進一步描述為與VLDL、LDL或HDL亞類中的特定尺寸范圍相關聯(lián)。
[0009] 高級脂蛋白試驗組（panel)，例如可從LipoScience, Raleigh, N. C.獲得的 LIP0PR0FILE?脂蛋白測試，典型地包括將所有HDL亞類的濃度加和的總高密度脂蛋白顆粒 (HDL-P)的測量結果（例如HDL-P數(shù)量），和將所有LDL亞類的濃度加和的總低密度脂蛋白 顆粒（LDL-P)的測量結果（例如LDL-P數(shù)量）。LDL-P和HDL-P數(shù)量代表那些相應的顆粒 的濃度，以濃度單位例如nmol/L表示。LipoScience還開發(fā)了一種基于脂蛋白的胰島素抗 性和敏感性指數(shù)（"LP-IR?"指數(shù)），如美國專利號8, 386, 187所述，通過引用將其內容合 并入本文，如同在本文中描述其全文。
[0010] 盡管如上文所述，仍然需要有能夠在發(fā)生該疾病之前可以預測或評估一個人發(fā)展 為2型糖尿病的評價。


【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的實施方案提供使用定義的預測生物標志物的多參數(shù)（多變量）模型對患 者在未來發(fā)展為2型糖尿病的風險的風險評估。
[0012] 風險評估可以產生糖尿病風險指數(shù)得分，其對單獨的葡萄糖測量結果之外的風險 進行分級，并可以與葡萄糖測量結果分離。葡萄糖測量結果，如果使用的話，可以幫助建立 向2型糖尿病轉變的時間線。當不與葡萄糖信息一起使用時，糖尿病風險指數(shù)得分可以反 映出與基礎代謝問題相關聯(lián)的較長的時期中的風險。
[0013] 多變量風險進展模型可以包括至少一種定義的脂蛋白分量，至少一種定義的支鏈 氨基酸和至少一種炎性生物標志物。
[0014] 多變量模型可用于為臨床試驗的目的或在臨床實驗期間、在治療（therapy)或治 療（therapies)期間、為藥物開發(fā)的目的、和/或為鑒別或監(jiān)測抗肥胖藥物或其它藥物治療 候選物的目的對患者進行評估。
[0015] 多變量模型可以包括至少下述之一 ：GlycA、纈氨酸和衍生自同一個NMR譜的多種 脂蛋白分量（例如亞類）的NMR測量結果。
[0016] 所定義的風險數(shù)學模型的至少一種脂蛋白分量可以包括第一相互作用參數(shù)，其是 GlycA的測量結果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度。該模型還可以包括或 者作為一種替代方式包括第二相互作用參數(shù)，其是HDL尺寸乘以定義的HDL亞群的濃度。
[0017] HDL亞群可以僅包括直徑在大約8. 3 nm (平均）至大約10. 0 nm (平均）之間的中 等HDL顆粒亞群。
[0018] 本發(fā)明的實施方案包括方法、電路（circuits)、NMR譜儀或NMR分析儀、和處理器， 使用定義的多分量風險進展模型通過評價體外血漿或血清患者樣品的NMR譜，來為那些具 有"前驅糖尿病"的人評價發(fā)展為糖尿病的未來風險和/或風險分級。
[0019] 對于GlycA，NMR信號可以具有中心在大約2. 00 ppm的峰。
[0020] 可以使用風險的數(shù)學模型計算糖尿病風險指數(shù)，該模型產生代表將來發(fā)展成2型 糖尿病風險的單個得分，其在反映大約0-80%或0-100%的風險的數(shù)字的數(shù)值范圍內。
[0021] 糖尿病風險指數(shù)可以包括脂蛋白分量和GlycA和纈氨酸的至少一種。
[0022] 脂蛋白分量可以包括（i)中等相對于總高密度脂蛋白顆粒（HDL-P)數(shù)量的比值 和（ii) VLDL尺寸的至少一種。
[0023] 其它實施方案涉及患者報告，其包括顯示未來糖尿病轉變率風險百分比（例如 0-100)的糖尿病風險指數(shù)（DRI)，其是基于研究人群（在1-25年的時間段或其它時間段， 例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或10-15年的風險窗中進行評價）、基于葡萄糖水平和相對于 定義的人群的患者DRI風險得分的相關四分位數(shù)或五分位數(shù)。患者報告可以包括患者風險 和具有較低或較高四分位數(shù)或五分位數(shù)DRI得分和相同葡萄糖的人群的比較風險。
[0024] 可以使用多個NMR衍生的測量結果計算DRI風險得分，所述NMR衍生的測量結果 包括：脂蛋白測量結果、以MffloVL和/或任意單位的GlycA的測量結果、和任選地以Mmol/ L為單位的纈氨酸的測量結果。
[0025] 本發(fā)明的實施方案包括評價主體的發(fā)展為2型糖尿病和/或具有前驅糖尿病的風 險的方法。該方法包括使用至少一種定義的發(fā)展為2型糖尿病的風險數(shù)學模型以編程方式 計算主體的糖尿病風險指數(shù)得分，所述模型包括得自主體的至少一種體外生物樣品的至少 一種脂蛋白分量、至少一種支鏈氨基酸和至少一種炎性生物標志物。
[0026] 在一些實施方案中，至少一種定義的風險數(shù)學模型可以包括對主體的至少一種生 物樣品的多個選定脂蛋白分量的NMR衍生的測量結果，和對GlycA和纈氨酸的至少一種的 NMR測量結果。定義的數(shù)學風險模型可以僅包括對主體的體外血漿或血清生物樣品的NMR 衍生的測量結果。
[0027] 在一些實施方案中，該方法可以包括以編程方式定義至少兩個不同的發(fā)展為2型 糖尿病的風險數(shù)學模型，所述至少兩個不同的數(shù)學模型包括一個用于正在進行他汀治療的 主體的模型，其包括對他汀不敏感的脂蛋白分量，和一個用于未進行他汀治療的主體的模 型，其包括至少一種不同的脂蛋白分量。
[0028] 在一些實施方案中，該方法可以包括以編程方式定義至少兩個不同的發(fā)展為2型 糖尿病的風險數(shù)學模型。所述至少兩個不同的發(fā)展為2型糖尿病的風險數(shù)學模型可以具 有不同的脂蛋白分量，包括一種用于空腹生物樣品的分量和一種用于非空腹生物樣品的分 量。
[0029] 在一些實施方案中，該方法可以包括以編程方式產生報告，所述報告具有在未來 (例如1-7年的時間）進展為2型糖尿病的風險作為不同糖尿病水平范圍的函數(shù)的圖，顯示 那些處于糖尿病風險指數(shù)得分的不同四分位數(shù)、五分位數(shù)或十分位數(shù)的人的風險。在一些 實施方案中，該圖顯示基于定義人群的至少第一（低）和高（例如第四四分位數(shù)、第五五分 位數(shù)或第十十分位數(shù)）DRI得分的參考，由此使得易于識別或了解風險分類。
[0030] 在一些實施方案中，該方法可以包括以編程方式評價使用至少一個體外生物樣品 進行的主體的空腹血糖測量結果。糖尿病風險指數(shù)得分可以是在定義的得分范圍內的數(shù)值 得分，其得分與人群基準（population norm)的第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q) 相關聯(lián)，反映出在5-7年內發(fā)展為2型糖尿病的增加的風險或高風險。該方法可以包括當 空腹血糖水平在90-110 mg/dL之間并且糖尿病風險得分在4Q或5Q范圍內時，在發(fā)生2型 糖尿病之前，以編程方式鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病的風險的各個主體。
[0031] 在一些實施方案中，該方法可以包括評價主體的空腹血糖測量結果，其中糖尿病 風險指數(shù)得分是在定義的得分范圍內的數(shù)值得分，其得分與人群基準（population norm) 的第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q)相關聯(lián)，反映出在5-7年內發(fā)展為2型糖尿病 的增加的風險或高風險。
[0032] 該方法可以包括當空腹血糖（FPG)水平在90-125 mg/dL之間時，在發(fā)生2型糖尿 病之前，以編程方式鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病的風險的各個主體。可以進行以編 程方式的鑒別以對具有相同F(xiàn)PG和不同風險得分的患者中的風險進行分級。
[0033] 在一些實施方案中，該方法可以包括，在編程計算之前，將主體的血漿或血清樣品 置于NMR譜儀中；獲得樣品的至少一個NMR譜；對獲得的至少一個NMR譜進行去卷積；并基 于去卷積的至少一個NMR譜計算GlycA和多個選定的脂蛋白參數(shù)的NMR衍生的測量結果。 可以進行計算步驟以同樣計算支鏈氨基酸纈氨酸的測量結果。
[0034] 在一些實施方案中，糖尿病風險指數(shù)可以具有定義的數(shù)值范圍。該方法可以包括 以編程方式產生報告，如果空腹血漿或血清葡萄糖值低于100,例如在大約80-99 mg/dl之 間（或者甚至更低）并且糖尿病風險指數(shù)處于人群基準的第四四分位數(shù)、第五五分位數(shù)和 /或最高十分位數(shù)，則該報告將各個主體鑒別為具有發(fā)展為前驅糖尿病的風險。
[0035] 在一些實施方案中，定義的至少一個數(shù)學模型可以包括GlycA和多個選定脂蛋白 分量的NMR測量結果，其使用從體外血漿或血清生物樣品測量的脂蛋白亞類、尺寸和濃度。
[0036] 在一些實施方案中，至少一個定義的數(shù)學模型可以是包括下述至少兩種的選定脂 蛋白分量：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等HDL 亞類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。
[0037] 選定脂蛋白分量可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0038] 在一些實施方案中，至少一個定義的數(shù)學模型可以包括中等HDL-P對總HDL-P的 比值。
[0039] 至少一個定義的數(shù)學模型可以，在一些實施方案中，包括VLDL亞類顆粒尺寸 (vsz3)、中等HDL-P對總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對大VLDL-P和 中等VLDL-P的總和的比值。
[0040] 在編程計算之前，在一些實施方案中，該方法可以包括以電子方式獲得主體的生 物樣品的GlycA擬合區(qū)域（fitting region)的復合NMR譜，其中GlycA擬合區(qū)域從L 845 ppm延伸至2. 080 ppm,并且其中GlycA峰區(qū)域的中心位于2. 00 ppm ;使用定義的去卷積模 型和與至少GlycA峰區(qū)域相關聯(lián)的曲線擬合函數(shù)對復合NMR譜以電子方式進行去卷積，所 述定義的去卷積模型具有高密度脂蛋白（HDL)分量、低密度脂蛋白（LDL)分量、VLDL(極低 密度脂蛋白）/乳糜微粒分量；并且使用曲線擬合函數(shù)以編程方式產生GlycA的測量結果。 該方法可以進一步包括對GlycA的測量結果應用換算系數(shù)以提供以Mfliol/L為單位的測量 結果。
[0041] 在一些實施方案中，曲線擬合函數(shù)可以是重疊曲線擬合函數(shù)（overlapping curve fit functions)。可以通過將定義數(shù)量的曲線擬合函數(shù)加和來產生GlycA的測量結果。去 卷積模型可以進一步包含密度大于1. 21 g/L的蛋白質的蛋白質信號分量。
[0042] 在編程計算之前，在一些實施方案中，該方法可以包括以電子方式獲得主體的生 物樣品的纈氨酸擬合區(qū)域的NMR譜；以電子方式鑒別纈氨酸信號為位于生物樣品中定義稀 釋物的峰的定義數(shù)量的數(shù)據(jù)點的上游或下游；使用定義的去卷積模型對復合NMR譜以電子 方式進行去卷積；并使用去卷積的NMR譜對纈氨酸以電子方式進行定量。
[0043] 在一些實施方案中，至少一種定義的數(shù)學模型可以包括多個不同的定義模型，包 括一個包括對他汀治療不敏感的脂蛋白分量的模型，一個包括對他汀治療敏感的脂蛋白分 量的模型，一個用于空腹生物樣品的模型和一個用于非空腹生物樣品的模型。
[0044] 本發(fā)明的特定的實施方案涉及電路，所述電路被配置（configured)為用于確定 患者是否具有在接下來的5-7年內發(fā)展為2型糖尿病的風險和/或患者是否具有前驅糖尿 病。該電路包括至少一個處理器，所述處理器被配置以基于至少一個在5-7年內趨同為2 型糖尿病的風險數(shù)學模型以電子方式計算糖尿病風險指數(shù)，所述數(shù)學模型考慮來自主體的 至少一個體外生物樣品的至少一種脂蛋白分量，至少一種支鏈氨基酸和GlycA。
[0045] 至少一個風險數(shù)學模型，在一些實施方案中，可以包括對GlycA、纈氨酸和多種脂 蛋白分量的NMR衍生的測量結果。
[0046] 在一些實施方案中，可以配置至少一個處理器以定義至少兩個不同的發(fā)展為2型 糖尿病風險數(shù)學模型。所述至少兩個不同的數(shù)學模型可以包括用于正在進行他汀治療的主 體的第一模型，其包括對他汀不敏感的脂蛋白分量，和用于未進行他汀治療的主體的第二 模型。第二模型可以包括至少一些與第一模型不同的脂蛋白分量。可以配置電路以鑒別主 體特征，以選擇合適的第一或第二風險模型，用于計算糖尿病風險指數(shù)得分。
[0047] 在特定的實施方案中，可以配置至少一個處理器以定義至少兩個不同的發(fā)展為2 型糖尿病風險數(shù)學模型，其具有不同的脂蛋白分量，所述至少兩個不同的數(shù)學模型包括一 個用于空腹生物樣品的模型，和一個用于非空腹生物樣品的模型。該電路可以鑒別主體特 征，以選擇合適的用于計算糖尿病風險指數(shù)得分的數(shù)學模型。
[0048] 在一些實施方案中，可以配置至少一個處理器以產生報告，所述報告具有在未來 1-7年的時間發(fā)展為2型糖尿病風險相對于空腹葡萄糖水平范圍和與糖尿病風險指數(shù)得分 相關聯(lián)的風險四分位數(shù)的圖。該圖可以包括基于定義人群的至少第一（低）和第四（高） 四分位數(shù)DRI得分的可視化參考，從而允許易于識別或了解風險分級。
[0049] 可以配置至少一個處理器，在一些實施方案中，以評價主體的空腹血糖測量 結果，其中糖尿病風險指數(shù)得分是在定義得分范圍內的數(shù)值得分，其得分與人群基準 (population norm)的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關聯(lián)，反 映出增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病風險。可以配置至少一個處理器以在空腹血糖水平在 90-110 mg/dL之間并且糖尿病風險得分處于4Q、5Q或第十十分位數(shù)范圍內時，在發(fā)生2型 糖尿病之前，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病風險的各個主體。
[0050] 在一些實施方案中，可以配置至少一個處理器以評價主體的空腹血糖測量結果。 糖尿病風險指數(shù)得分可以是在定義得分范圍內的數(shù)值得分，其得分與人群基準的第四四分 位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關，反映出增加的或高的發(fā)展為2型糖尿 病風險。可以配置至少一個處理器以在空腹血糖（FPG)水平在90-125 mg/dL之間時，在發(fā) 生2型糖尿病之前，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病的風險的各個主體。可以配置至少 一個處理器以產生報告，所述報告可對具有相同血糖水平和不同糖尿病風險得分的患者中 的風險進行分級。
[0051] 在一些實施方案中，至少一個數(shù)學模型可以包括多種脂蛋白分量，其包下述的至 少兩種：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等HDL亞 類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。數(shù)學模型可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0052] 在一些實施方案中，數(shù)學模型的脂蛋白分量之一是中等HDL-P對總HDL-P的比值。
[0053] 在特定的實施方案中，至少一個數(shù)學模型可以包括多種脂蛋白分量，包括VLDL亞 類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對 大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
[0054] 本發(fā)明的某些實施方案涉及用于評價體外患者生物樣品的計算機程序產品。計 算機程序產品包括永久性計算機可讀存儲介質，其具有存儲在介質中的計算機可讀程序代 碼。計算機可讀程序代碼包括提供至少一個在定義時間段中發(fā)展為2型糖尿病風險數(shù)學模 型的計算機可讀程序代碼。至少一個發(fā)展為2型糖尿病風險數(shù)學模型可以包括多種分量， 包括至少一種脂蛋白分量，至少一種炎性標志物和至少一種支鏈氨基酸；以及基于至少一 個發(fā)展為2型糖尿病風險數(shù)學模型計算與患者的生物樣品相關聯(lián)的糖尿病風險指數(shù)的計 算機可讀程序代碼。
[0055] 在一個實施方案中，提供至少一個數(shù)學模型的計算機可讀程序代碼可以包括 GlycA和纈氨酸的NMR衍生的測量結果的模型分量。
[0056] 在一些實施方案中，計算機程序產品可以包括被配置以評價患者的葡萄糖測量結 果的計算機可讀程序代碼。計算糖尿病風險指數(shù)的計算機可讀程序代碼可以將該指數(shù)計算 為在定義得分范圍內的數(shù)值得分，其得分與人群基準（population norm)的第四四分位數(shù) (4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關聯(lián)，反映出增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病 風險。
[0057] 計算機程序產品可以進一步包括計算機可讀程序代碼，所述計算機可讀程序代碼 被配置以在空腹血糖水平在90-110 mg/dL之間并且糖尿病風險得分在4Q、5Q或第十十分 位數(shù)范圍內時，在發(fā)生2型糖尿病之前，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病風險的各個患 者。
[0058] 在一些實施方案中，可以配置計算機程序產品以產生報告，該報告鑒別在空腹血 糖（FPG)水平在90-125 mg/dL之間時，在發(fā)生2型糖尿病之前具有增加的發(fā)展為2型糖尿 病的風險的各個主體。數(shù)學模型可以對具有相同葡萄糖水平和不同風險得分的患者中的風 險進行分級。
[0059] 在一些實施方案中，至少一個數(shù)學模型可以包括多種脂蛋白分量，其包含下述的 至少兩種：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等HDL 亞類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。數(shù)學模型可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0060] 在一些實施方案中，數(shù)學模型可以包括中等HDL-P對總HDL-P的比值。在一些實 施方案中，至少一個數(shù)學模型可以包括多種脂蛋白分量，包括VLDL亞類顆粒尺寸（vsz3)、 中等HDL-P對總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對大VLDL-P和中等 VLDL-P的總和的比值。
[0061] 計算機程序產品可以進一步包括鑒別并對主體的血清或血漿樣品的復合NMR譜 的纈氨酸擬合區(qū)域進行去卷積，并產生計算的纈氨酸測量結果的計算機可讀程序代碼；和 對復合NMR譜的GlycA擬合區(qū)域進行去卷積的計算機可讀程序代碼。計算機可讀程序代碼 可以使用具有（i)高密度脂蛋白（HDL)分量，（ii)低密度脂蛋白（LDL)分量，（iii)VLDL(極 低密度脂蛋白）/乳糜微粒分量，（iv)另一種定義的蛋白質信號分量和（V)應用于至少一 個GlycA峰區(qū)域的曲線擬合函數(shù)的定義的GlycA去卷積模型對復合NMR譜進行去卷積，并 產生計算的GlycA測量結果。
[0062] 還有另一個實施方案涉及系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括用于獲得體外生物樣品的至少一個 NMR譜的NMR譜儀和至少一個與NMR譜儀連通的處理器。配置至少一個處理器以使用至少 一個NMR譜基于至少一個定義的趨同為2型糖尿病風險數(shù)學模型確定各個生物樣品的糖尿 病風險指數(shù)得分，所述數(shù)學模型考慮自主體的至少一個體外生物樣品獲得的至少一種脂蛋 白分量、至少一種支鏈氨基酸和至少一種炎性標志物。
[0063] 可以配置至少一個處理器以對至少一個NMR譜進行去卷積并使用GlycA和纈氨 酸的NMR測量結果作為至少一個定義的數(shù)學模型的分量，產生：（i) GlycA的NMR測量結果； (ii)纈氨酸的NMR測量結果；（iii)脂蛋白參數(shù)的NMR測量結果；和（iv)糖尿病風險指數(shù)。
[0064] 在一些實施方案中，可以配置至少一個處理器以定義至少兩個不同的發(fā)展為2型 糖尿病風險數(shù)學模型。所述至少兩個不同的數(shù)學模型可以包括一個用于正在進行他汀治療 的主體的模型，其包括對他汀不敏感的脂蛋白分量，和一個用于未進行他汀治療的主體的 模型，其包括不同的脂蛋白分量。
[0065] 在一些實施方案中，可以配置系統(tǒng)中的至少一個處理器以定義具有不同脂蛋白分 量的至少兩個不同的發(fā)展為2型糖尿病風險數(shù)學模型，所述至少兩個不同的數(shù)學模型包括 一個用于空腹生物樣品的模型和一個用于非空腹生物樣品的模型。
[0066] 可以配置系統(tǒng)中的至少一個處理器，在一些實施方案中，以產生報告，該報告具有 在未來（例如在1-7年或甚至更長的時間段中）發(fā)展為2型糖尿病風險相對于空腹血糖水 平范圍和與糖尿病風險指數(shù)得分相關聯(lián)的風險四分位數(shù)的圖。該圖可以包括基于定義人群 的DRI得分的至少第一（低）和第四（高）四分位數(shù)或者相應五分位數(shù)或十分位數(shù)的可視 化參考，從而能夠易于識別或了解風險分級。
[0067] 在一些實施方案中，定義的至少一個數(shù)學模型可以包括GlycA和多個選定的脂蛋 白分量的NMR測量結果，其使用由體外血漿或血清生物樣品測量的脂蛋白亞類、尺寸和濃 度。
[0068] 在一些實施方案中，至少一個定義的數(shù)學模型可以包括包含下述至少兩種的選定 的脂蛋白分量：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等 HDL亞類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。選定的脂蛋白分量可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0069] 在一些實施方案中，至少一個定義的數(shù)學模型可以包括中等HDL-P對總HDL-P的 比值。
[0070] 在一些實施方案中，至少一個定義的數(shù)學模型可以包括VLDL亞類顆粒尺寸 (vsz3)、中等HDL-P對總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對大VLDL-P和 中等VLDL-P的總和的比值。
[0071] 本發(fā)明的其它實施方案涉及患者報告，其包含：基于定義的發(fā)展為2型糖尿病風 險數(shù)學模型計算的糖尿病風險指數(shù)得分，其值高于與增加的風險相關聯(lián)的人群基準，并包 含顯示出糖尿病轉變風險范圍中的百分比相對于葡萄糖水平和患者相對于定義人群的DRI 風險得分的相關聯(lián)四分位數(shù)和五分位數(shù)的圖，以及任選地具有較低或較高四分位數(shù)或五分 位數(shù)DRI得分和相同葡萄糖測量結果的人群的比較風險。
[0072] 還有其它實施方案涉及NMR系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括NMR譜儀；與譜儀連通的流量探測 器（flow probe);和至少一個與譜儀連通的處理器。配置至少一個處理器以：（a)獲得（i) 與流量探測器中的血漿或血清樣品的GlycA相關的NMR譜的定義的GlycA擬合區(qū)域的NMR 信號；（ii)與流量探測器中的樣品相關的NMR譜的定義的纈氨酸擬合區(qū)域的NMR信號；和 (iii)脂蛋白參數(shù)的NMR信號；(b)計算GlycA、纈氨酸和脂蛋白參數(shù)的測量結果；以及（c) 使用定義的發(fā)展為2型糖尿病和/或具有前驅糖尿病風險數(shù)學模型計算糖尿病風險指數(shù)， 所述模型使用計算的GlycA、纈氨酸和至少多種脂蛋白參數(shù)的測量結果。
[0073] NMR系統(tǒng)中的至少一個處理器可以包括至少一個本地或遠程處理器NMR分析儀， 其中配置至少一個處理器以對樣品的至少一個復合NMR譜進行去卷積，以產生GlycA、纈氨 酸和脂蛋白參數(shù)的測量結果。
[0074] 本發(fā)明的其它方面涉及監(jiān)測患者以對治療進行評價或確定患者是否具有發(fā)展為2 型糖尿病的風險或者具有前驅糖尿病的方法。該方法包括：以編程方式提供至少一個定義 的發(fā)展為2型糖尿病風險數(shù)學模型，其包括多個分量，包括選定脂蛋白亞類和至少纈氨酸 或GlycA之一的NMR衍生的測量結果；以編程方式對各個體外患者血漿或血清樣品的至少 一個NMR譜進行去卷積并確定脂蛋白亞類、GlycA和纈氨酸的測量結果；使用至少一個定義 的模型和相應的患者樣品測量結果，以編程方式計算各個患者的糖尿病風險指數(shù)得分；以 及評價至少以下之一 ：（i)糖尿病風險指數(shù)是否高于與增加的發(fā)展為2型糖尿病風險相關 聯(lián)的定義的人群基準水平；或（ii)糖尿病風險指數(shù)是否隨著時間而升高或降低，從而監(jiān)測 變化，所述變化可能是對治療的反應。
[0075] 本領域普通技術人員將會通過閱讀附圖和下述的優(yōu)選實施方案的詳細描述了解 本發(fā)明的進一步的特征、優(yōu)點和細節(jié)，這種描述僅僅是對本發(fā)明的說明。一個實施方案中所 描述的特征可以與其它實施方案組合，雖然沒有對此特別進行討論。也就是說，應當注意， 一個實施方案中所描述的本發(fā)明的方面可以被包含在不同的實施方案中，雖然沒有對此特 別進行討論。也就是說，所有實施方案和/或任何實施方案的特征可以以任何方式和/或組 合進行組合。 申請人:保留改變任何原始提交的權利要求或相應地提交任何新的權利要求的 權利，包括根據(jù)任何其它權利要求的任何特征修改任何原始提交的權利要求，和/或對其 進行修改以并入任何其它權利要求的任何特征，雖然原始權利要求并非以該方式表述。本 發(fā)明的前述和其它方面將在下述的說明書中詳細解釋。
[0076] 如本領域技術人員根據(jù)本公開將會了解的，本發(fā)明的實施方案可以包括方法、系 統(tǒng)、裝置和/或計算機程序產品或其組合。
[0077] 附圖簡沭 圖IA是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，顯示基于空腹葡萄糖水平（mg/dl)和糖尿病風險指數(shù) 的第一和第四四分位數(shù)（分別為Q1、Q4)的發(fā)展為T2DM的5年轉變風險的圖。表中的數(shù)據(jù) 代表5年期間轉變?yōu)?型糖尿病的六個葡萄糖亞組的第一和第四四分位數(shù)中的主體的百分 比。
[0078] 圖IB是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，顯示基于MESA的向糖尿病的糖尿病轉變率（%) 的圖，所述MESA具有處于不同葡萄糖范圍的較高和較低DRI得分。
[0079] 圖2A是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，不同脂蛋白亞類群體和示例性尺寸分組的示意 圖。
[0080] 圖2B是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，不同脂蛋白亞類群體的示意圖，其提供了正的和 負的風險相關性，例如那些用于評估胰島素抗性和CHD風險的風險相關性。
[0081] 圖2C是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，HDL亞類H1-H26的表，其中對亞群進行分組以優(yōu) 化中等風險患者（具有商水平和低水平之間的匍萄糖的患者）與T2DM的風險相關性。
[0082] 圖3A顯示了被分組為4個空腹葡萄糖類別的MESA研究參與者的糖尿病轉變率 (%)。MEA研究人群中的4985名個體中的411名主體在6年的隨訪期中轉變?yōu)樘悄虿　Ｌ?線將研究人群劃分為那些具有前驅糖尿病（由空腹血糖水平>100 mg/dL定義）的，和那些 具有正常葡萄糖（< 100 mg/dL)的。
[0083] 圖3B顯示了被分組為3個空腹葡萄糖類別的MESA研究參與者的糖尿病轉變率 (%)。MEA研究人群中的4985名個體中的411名主體在6年的隨訪期中轉變?yōu)樘悄虿　８?據(jù)本發(fā)明實施方案，虛線將研究人群劃分為那些具有低風險葡萄糖（〈90 mg/dL)的、中等風 險葡萄糖（90-110 mg/dL)的和高風險葡萄糖（>110 mg/dL)的。
[0084] 圖4A是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，顯示在4個葡萄糖亞組的每一個中，具有高（第 五五分位數(shù)）和低（第一五分位數(shù)）DRI得分的MESA主體的糖尿病轉變率（%)的圖，其來 自于這樣的研究，其中4985名全部的MESA參與者中的411名在6年的隨訪期中轉變?yōu)樘?尿病。
[0085] 圖4B是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，顯示在4個葡萄糖亞組的每一個中，具有高（最 高十分位數(shù)）和低（最低十分位數(shù)）DRI得分的MESA主體的糖尿病轉變率（%)的圖，數(shù)據(jù) 來自于這樣的研究，其中4985名全部的MESA參與者中的411名在6年的隨訪期中轉變?yōu)?糖尿病。
[0086] 圖5是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，說明26HDL亞群的9個不同尺寸的分組或亞群糖 尿病風險相關性的圖，其中三個方框是選定HDL亞類的進一步分組。根據(jù)本發(fā)明的實施方 案，邏輯回歸模型的X 2值表明在4968名MESA參與者中在6年隨訪期間在MESA研究人群 中確定的風險相關性的優(yōu)勢和標志（strengths and signs),其中有411名被診斷為糖尿病 發(fā)病病例（在同一個邏輯回歸模型中包括了所有9個亞群，根據(jù)年齡、性別、種族和葡萄糖 進行調整）。
[0087] 圖6是DRI預測模型參數(shù)的表，其具有對中等風險葡萄糖亞組（例如FPG在90-110 mg/dL之間）的相關性的統(tǒng)計學測量結果，如本發(fā)明的實施方案所預期的。
[0088] 圖7是顯示對MESA(4968名參與者中的411名在6年期間轉變?yōu)樘悄虿。┲刑悄?病發(fā)病的增量預測的圖，其是由年齡、性別、種族和葡萄糖水平給出的預測之外的預測，通 過LR X 2統(tǒng)計進行量化，對于4個不同的邏輯回歸模型，其包括，除了年齡、性別、種族和葡 萄糖水平以外，下面每一個數(shù)據(jù)條列出的變量。
[0089] 圖8是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，可用于評估發(fā)展為T2DM風險的示例性操作的流程 圖。
[0090] 圖9是根據(jù)本發(fā)明實施方案的NMR譜，其顯示血漿NMR譜（來自糖基化急性期蛋 白的N-乙酰基甲基信號）中的分別與定義的NMR標志物，GlycA和GlycB相關聯(lián)的炎性標 志物。
[0091] 圖IOA是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，使用四個纈氨酸（四重）信號計算纈氨酸的NMR 測量結果的擬合函數(shù)/去卷積模型的實例。
[0092] 圖IOB是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，含有來自脂蛋白和支鏈氨基酸的甲基信號的血 漿NMR譜的放大圖。
[0093] 圖IOC顯示根據(jù)本發(fā)明實施方案的含有來自脂蛋白和支鏈氨基酸的甲基信號的 全NMR譜，其放大圖顯示來自所注明代謝物的信號的位置。
[0094] 圖IlA是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，顯示在幾個位置為多重譜線的葡萄糖信號的 NMR 譜。
[0095] 圖IlB是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，含有葡萄糖峰的血漿質子NMR譜的區(qū)域。
[0096] 圖12A和12B是N-乙酰基糖基化蛋白的碳水化合物部分的化學結構的示意圖，顯 示有CH3基團，其產生GlycA NMR信號。
[0097] 圖13A和13B是N-乙酰基神經氨酸修飾的糖蛋白的碳水化合物部分的化學結構 的示意圖，顯示有CH3基團，其產生GlycB NMR信號。
[0098] 圖14A是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，顯示血漿NMR譜放大部分的圖，其含有來自血漿 脂蛋白的信號包絡（signal envelope)和基礎的GlycA和GlycB信號。
[0099] 圖14B和14C是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，圖14A中顯示的NMR譜區(qū)域的圖，其說明 用于產生NMR信號以測量GlycA和GlycB的去卷積模型，。
[0100] 圖14D是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，GlycA/B去卷積模型中不同分量的表。
[0101] 圖14E是根據(jù)本發(fā)明實施方案的NMR譜，其顯示在樣品中以典型的正常（低）濃 度存在的代謝物A。
[0102] 圖14F是根據(jù)本發(fā)明實施方案的NMR譜，其顯示在樣品中以升高的（高）濃度存 在的代謝物A。
[0103] 圖15A-1?是GlycA NMR譜區(qū)域的圖，其說明對于具有高TG(甘油三酯）的樣品， 來自脂蛋白信號（特別是來自VLDL/Chylos)的譜重疊。
[0104] 圖16A是GlycA濃度的不同測量結果的表，其取決于去卷積（例如擬合）模型中 使用的蛋白質分量。
[0105] 圖16B-16D說明根據(jù)本發(fā)明實施方案的，使用具有不同蛋白分量（圖16A中的表 中的#1_#3)的去卷積模型對同一個血漿樣品的GlycA和GlycB "擬合"（去卷積）。
[0106] 圖17是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，用于產生有關GlycA和GlycB信號面積向糖蛋白 N-乙酰基甲基基團濃度的換算系數(shù)的N-乙酰葡糖胺的10 mmol/L參考樣品的去卷積的示 意性屏幕截圖。
[0107] 圖18A是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，NMR纈氨酸測試方案的流程圖。
[0108] 圖18B是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，可在獲得生物樣品的NMR信號之前使用的示例 性預分析處理的流程圖。
[0109] 圖18C是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，可用于使用NMR評價纈氨酸的操作的流程圖。
[0110] 圖19是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，預期的hs-CRP和NMR-測量結果的GlycA和 NMR-測量結果的纈氨酸水平與MESA (n=5680)中各種疾病結果的相關性的圖表。
[0111] 圖20是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，NMR測量結果的GlycA四分位數(shù)（以"NMR信號 面積單位"表示）的MESA主體的特征的圖表。
[0112] 圖21是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，使用DRI風險指數(shù)模組和/或電路來分析患者的 可預測風險的系統(tǒng)的示意圖。
[0113] 圖22是根據(jù)本發(fā)明實施方案的NMR譜學儀器的示意圖。
[0114] 圖23是根據(jù)本發(fā)明實施方案的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的示意圖。
[0115] 圖24是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，可用于評估未來發(fā)展為T2DM和/或具有前驅糖 尿病風險的示例性操作的流程圖。
[0116] 圖25A是根據(jù)本發(fā)明實施方案的患者報告的實例，其包括GlycA測量結果和/或 糖尿病風險指數(shù)。
[0117] 圖25B是根據(jù)本發(fā)明實施方案的患者報告的另一個實例，其具有從低到高的連續(xù) 風險的可視化（典型地是彩色編碼的）圖形摘要信息。
[0118] 圖26是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，DRI相對于時間的圖的預測實例，其可用于監(jiān)測 變化以評價患者的風險狀態(tài)、狀態(tài)的變化、和/或治療的臨床效果或者甚至用于臨床試驗 或者用于反對預定的治療等等。
[0119] 圖27A和27B是圖示的糖尿病風險％相對于FPG水平和DRI得分和風險途徑的患 者/臨床報告。圖27A顯示#1患者的得分，而圖27B顯示#1患者得分與具有相同F(xiàn)PG的 較低風險患者（第2號患者）的比較。根據(jù)本發(fā)明的實施方案，雖然每一個患者具有相同 的FPG，但他們具有由對風險進行分級的DRI得分鑒別的不同的代謝問題。
[0120] 圖28A- 28C是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，圖示的糖尿病轉變率（%)相對于FPG水平 和DRI得分（高DRI、Q4和低DRI、Q1)的患者/臨床報告。圖28A是4年轉變?yōu)樘悄虿〉?風險的報告。圖28B是5年轉變風險，且圖28C是6年轉變風險。
[0121] 圖29是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，圖示的對于6年（高線）和2年轉變期來說，糖 尿病轉變的Q4/Q1相對風險（1-8)相對于FPG水平和DRI得分的患者/臨床報告。
[0122] 圖30是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，圖示的對數(shù)尺度的5年轉變的患者/臨床報告， 其中包括糖尿病轉變率（%)相對于FPG水平，和從綠色、黃色、粉色/橙色到紅色編碼的DRI 得分（高DRI、Q4和低DRI、Ql)顏色，和與風險相關的文字圖例，為非常高、高、中等和低。
[0123] 圖31是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，圖示的5年轉變?yōu)樘悄虿〉幕颊?臨床報告，具 有糖尿病轉變率（%)相對于FPG水平，和從綠色、黃色、粉色/橙色到紅色編碼的DRI得分 (高DRI、Q4和低DRI、Ql)顏色，和與風險文字相關的圖例，為非常高、高、中等和低。
[0124] 圖32是根據(jù)本發(fā)明實施方案的，顯示IRAS數(shù)據(jù)集、MESA數(shù)據(jù)集、和IRAS數(shù)據(jù)集 (使用來自MESA的葡萄糖亞組）中DRI效能的數(shù)據(jù)表。
[0125] 圖33顯示根據(jù)本發(fā)明實施方案的，與圖32為相同的數(shù)據(jù)集標準下的DRI (w/o葡 萄糖）效能。
[0126] 本發(fā)明的前述和其它目的和方面在下文的描述中詳細說明。
[0127] 本發(fā)明具體實施方案的詳細描沭 現(xiàn)在參考所附的附圖在下文中對本發(fā)明進行更充分描述，附圖中顯示了本發(fā)明的實施 方案。但是，本發(fā)明可以以多種不同的方式實施，而不應當被解釋為限制于本文所述的實施 方案；而且，提供這些實施方案是為了使本公開充分和完整，并向本領域技術人員充分表達 本發(fā)明的范圍。
[0128] 在全文中，同類數(shù)指同類要素。在圖中，為清楚起見，特定線的寬度、層、部件、要素 或特征可能被放大。虛線說明是任選的特征或操作，除非另有說明。
[0129] 本文使用的術語僅是為了描述特定實施方案的目的，不是意圖限制本發(fā)明。如本 文所使用的，單數(shù)形式"一（a)"、"一（an)"和"這（the)"也包括復數(shù)形式，除非上下文另外 明確指出。進一步應當理解術語"包含（comprises) "和/或"包含（comprising) "，當在本 說明書中使用時，表示存在所述特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、和/或部件，但不排除存在或 增加一個或多個其它特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、部件和/或其組合。如本文所使用的，術 語"和/或"包括一個或多個相關的所列項目的任意和所有組合。如本文所使用的，短語例 如"在X和Y之間"和"在大約X和Y之間"應當理解為包括X和Y。如本文所使用的，短語 例如"在大約X和Y之間"的意思是"在大約X和大約Y之間"。如本文所使用的，短語例如 "從大約X到Y"的意思是"從大約X到大約Y"。
[0130] 除非另有定義，本文使用的所有術語（包括技術和科學術語）與本發(fā)明所屬領域 普通技術人員的通常理解具有相同的含義。應當進一步理解術語，例如那些在常用的字典 中定義的，應當被理解為具有與它們在說明書和相關領域的背景中的含義一致的含義，而 不應當以理想化的或過分正式的意義去理解，除非在本文中明確如此定義。為了簡潔和/ 或清楚，可不對熟知的功能或結構進行詳細描述。
[0131] 應當理解，雖然在本文中可以使用術語第一、第二等來描述不同要素、部件、區(qū)域、 層和/或部分，這些要素、部件、區(qū)域、層和/或部分不應當受到這些術語限制。這些術語僅 用于區(qū)分一個要素、部件、區(qū)域、層或部分與另一個區(qū)域、層或部分。因此下面所討論的第一 要素、部件、區(qū)域、層或部分可以叫做第二要素、部件、區(qū)域、層或部分，而不背離本發(fā)明的教 導。操作（或步驟）的順序不限于權利要求中或圖中顯示的順序，除非另外特別指出。
[0132] 術語"以編程方式"的意思是使用計算機程序和/或軟件、處理器或ASIC指示的操 作來進行。術語"電子"和其衍生詞指使用具有電子電路和/或模組的裝置，而不是通過精 神步驟(mental steps)進行的自動化或半自動化操作，其典型地是指以編程方式進行的操 作。術語"自動化（automated)"和"自動的（automatic)"指以可以最少的或無人力的勞 動或輸入的方式進行操作。術語"半自動化"指允許操作者進行一些輸入和激活，但是計算 和信號采集以及離子分量濃度的計算以電子方式，典型地以編程方式進行，無需人工輸入。
[0133] 術語"大約"指+/_特定的值或數(shù)字的10% (平均值或均值）。
[0134] 術語"前驅糖尿病"指患者或主體的風險狀態(tài)，而不是疾病狀態(tài)。因此，術語"前 驅糖尿病"指還未被診斷為2型糖尿病的人，并且如美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association)目前所定義的，與具有100和125 mg/dL之間的空腹血楽葡萄糖水平， 140-199 (mg/dL)之間的口服葡萄糖耐量測試水平或下述表1中所示的5. 7至6. 4之間的 AlC百分比（對于每一個類型的測試，水平越高，2型糖尿病風險越高）的個體相關聯(lián)。
[0135] 表1 :糖尿病和前驅糖尿病的血液測試水平

【權利要求】
1. 一種評價患者發(fā)展為2型糖尿病風險的方法，包括： 使用至少一個定義的發(fā)展為2型糖尿病的風險數(shù)學模型，以編程方式計算主體的糖尿 病風險指數(shù)，所述模型包括得自主體的至少一個體外生物樣品的至少一種脂蛋白分量的測 量結果和至少一種（i) GlycA或GlycB或（ii)至少一種支鏈氨基酸的測量結果。
2. 權利要求1的方法，其中一個或多個至少一種脂蛋白分量構成至少一個相互作用參 數(shù)的分子、分母或乘數(shù)。
3. 權利要求1的方法，其中定義的風險數(shù)學模型包含GlycA，其中至少一種脂蛋白分量 包含通過GlycA測量結果乘以高密度脂蛋白（HDL)顆粒的定義亞群濃度定義的相互作用參 數(shù)。
4. 權利要求1的方法，其中定義的風險數(shù)學模型的至少一種脂蛋白分量包含GlycA測 量結果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸乘 以定義的HDL亞群濃度的第二相互作用參數(shù)，其中HDL亞群僅包括直徑在大約8. 3 nm(平 均）至大約10. O nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
5. 權利要求1的方法，進一步包括以編程方式定義至少兩個不同的發(fā)展為2型糖尿病 的風險數(shù)學模型，所述至少兩個不同的數(shù)學模型包括一個用于正在進行他汀治療的主體的 包括至少一個對他汀不敏感的脂蛋白分量的模型，和一個用于未進行他汀治療的主體的模 型。
6. 權利要求1的方法，進一步包括以編程方式定義至少兩個不同的發(fā)展為2型糖尿病 的風險數(shù)學模型，其中至少之一用于編程計算，所述至少兩個不同的數(shù)學模型具有不同的 脂蛋白分量，包括一種用于空腹生物樣品的分量和一種用于非空腹生物樣品的分量。
7. 權利要求1的方法，進一步包括編程方式產生報告，所述報告具有在未來進展為2型 糖尿病的風險相對于葡萄糖水平范圍的圖，其具有與計算的糖尿病風險指數(shù)相關的較高和 較低風險值的可視指示，以便于鑒別或了解對于特定葡萄糖水平的風險分級。
8. 權利要求1的方法，其中糖尿病風險指數(shù)是定義得分范圍內的數(shù)值得分，所述方法 進一步包括與電子裝置的顯示器連通的電子分析電路，配置所述裝置以允許用戶輸入下列 的一個或多個：（i)葡萄糖值，（ii)葡萄糖值和糖尿病風險指數(shù)得分，或（iii)糖尿病風險 指數(shù)得分，且其中當所述葡萄糖值處于與空腹血漿葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間，AlC % 水平在5. 7-6. 4之間或口服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時相關聯(lián)的中等風險范 圍時，糖尿病風險指數(shù)得分對具有相同葡萄糖值的患者的未來發(fā)展為2型糖尿病風險進行 分級。
9. 權利要求1的方法，其中至少一個定義的風險數(shù)學模型包括GlycA和纈氨酸和至少 一個包含高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的相互作用參數(shù)的NMR衍生的測量結果。
10. 權利要求1的方法，其中糖尿病風險指數(shù)是在定義得分范圍內的數(shù)值得分，所述得 分與人群基準的第九或第十十分位數(shù)、第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q)相關聯(lián)，反 映相對于第一四分位數(shù)或第一五分位數(shù)（IQ)的增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病風險。
11. 權利要求1的方法，其中糖尿病風險指數(shù)是在定義的得分范圍內的數(shù)值得分，獨立 于主體的葡萄糖測量結果而獲得，所述方法進一步包括當糖尿病風險得分處于得分范圍的 高端和/或當?shù)梅峙c人群基準的第十十分位數(shù)、第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q) 相關聯(lián)時，鑒別具有最高的增加的發(fā)展為2型糖尿病風險的相應主體。
12. 權利要求1的方法，其中糖尿病風險指數(shù)是在定義的得分范圍內的數(shù)值得分，或以 人群基準的十分位數(shù)、四分位數(shù)或五分位數(shù)提供，所述方法進一步包括評價相應主體的葡 萄糖水平，其中當空腹葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間、AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口 服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時，并且當糖尿病風險指數(shù)得分在與得分范圍的 高端相關聯(lián)的人群基準的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)中時，主 體具有增加的發(fā)展為糖尿病的風險。
13. 權利要求1的方法，其中糖尿病風險指數(shù)是在定義的得分范圍內的數(shù)值得分，所 述得分與人群基準的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關，反映 增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病風險，且其中當所述葡萄糖值在當空腹血漿葡萄糖水平在 90-110 mg/dL之間，AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL 之間時與之相關聯(lián)的中等風險范圍內時，糖尿病風險指數(shù)得分對具有相同葡萄糖值的患者 的未來發(fā)展為2型糖尿病風險進行分級。
14. 權利要求1的方法，其中定義的數(shù)學風險模型僅包括各個主體的至少一個體外血 漿或血清生物樣品的NMR衍生的測量結果。
15. 權利要求1的方法，進一步包括，在編程計算之前， 將主體的體外生物樣品置于NMR譜儀中； 獲得所述生物樣品的至少一個NMR譜； 對所獲得的至少一個NMR譜進行去卷積；以及 基于去卷積的至少一個NMR譜計算GlycA和多個選定脂蛋白亞類的NMR衍生的測量結 果。
16. 權利要求15的方法，進一步包括計算作為支鏈氨基酸之一或僅有的支鏈氨基酸的 纈氨酸測量結果。
17. 權利要求1的方法，其中所述至少一個定義的數(shù)學模型包括選定的脂蛋白分量，其 包括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其具有直徑 在8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用參數(shù)定義 的HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以GlycA定義 的相互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi)中等VLDL 亞類顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；（viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和（ix) VLDL 顆粒尺寸。
18. 權利要求17的方法，其中選定的脂蛋白分量包括所列脂蛋白分量的（i)-(iv)。
19. 權利要求1的方法，其中至少一個定義的數(shù)學模型的至少一種脂蛋白分量的至少 之一包括下列的一種或多種=VLDL亞類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對總HDL-P的比值 (HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
20. 權利要求1的方法，其中所述至少一種脂蛋白分量包含至少一個相互作用參數(shù)，其 包括高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度作為比值的乘數(shù)或分子或分母。
21. 權利要求1的方法，進一步包括，在編程計算之前：以電子方式獲得主體的生物樣 品的GlycA擬合區(qū)域的復合NMR譜，其中GlycA擬合區(qū)域從1.845 ppm延伸至2. 080 ppm, 并且其中GlycA峰區(qū)域的中心位于2. 00 ppm ; 使用定義的去卷積模型和與至少GlycA峰區(qū)域相關聯(lián)的曲線擬合函數(shù)對復合NMR譜以 電子方式進行去卷積，所述定義的去卷積模型具有高密度脂蛋白（HDL)分量、低密度脂蛋 白（LDL)分量、VLDL(極低密度脂蛋白）/乳糜微粒分量；以及 使用曲線擬合函數(shù)以編程方式產生GlycA的測量結果。
22. 權利要求21的方法，進一步包括在糖尿病風險指數(shù)的編程計算之前，以電子方式 對GlycA測量結果應用換算系數(shù)以提供以Mfflol/L為單位的測量結果。
23. 權利要求21的方法，其中曲線擬合函數(shù)是重疊曲線擬合函數(shù)，且其中通過將定義 數(shù)量的曲線擬合函數(shù)加和來產生GlycA的測量結果，并且其中去卷積模型進一步包含密度 大于1.21 g/L的蛋白質的蛋白質信號分量。
24. 權利要求1的方法，進一步包括，在編程計算之前： 以電子方式獲得主體的生物樣品的支鏈氨基酸擬合區(qū)域的NMR譜； 以電子方式鑒別纈氨酸信號為位于生物樣品中定義稀釋劑的參考峰的上游或下游； 使用定義的去卷積模型對復合NMR譜以電子方式進行去卷積； 在獲得步驟期間評價參考峰的線寬； 使用去卷積的NMR譜對纈氨酸以電子方式進行定量；以及 使用基于與用于獲得NMR譜的NMR譜儀的勻場狀態(tài)相關聯(lián)的參考峰線寬的調整系數(shù)以 電子方式校正對纈氨酸的定量。
25. 權利要求1的方法，其中至少一個定義的風險數(shù)學模型包括多個不同的定義的模 型，包括一個包括對他汀治療不敏感的脂蛋白分量的模型，一個包括對他汀治療敏感的脂 蛋白分量的模型，一個用于空腹生物樣品的模型和一個用于非空腹生物樣品的模型。
26. 被配置以確定患者是否具有發(fā)展為2型糖尿病風險和/或患者是否具有前驅糖尿 病的電路，包括： 至少一個處理器，所述處理器被配置以基于至少一個趨同為2型糖尿病的風險數(shù)學模 型以電子方式計算糖尿病風險指數(shù)，所述數(shù)學模型考慮來自主體的至少一個體外生物樣品 的至少一種脂蛋白分量的測量結果，和（i)至少一種支鏈氨基酸或GlycA或者（ii)至少一 種支鏈氨基酸和GlycA的測量結果。
27. 權利要求26的電路，其中糖尿病風險指數(shù)是定義得分范圍內的數(shù)值得分，并且其 中所述電路與電子分析電路連通或者與電子分析電路一起配置，所述電子分析電路與遠程 電子裝置的各個顯示器連通，配置所述遠程電子裝置以允許用戶輸入（i)葡萄糖值，（ii) 葡萄糖值和糖尿病風險指數(shù)得分，或（iii)糖尿病風險指數(shù)得分，且其中當所述葡萄糖值 處于與當空腹血漿葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間，AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口服 葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時相關聯(lián)的中等風險范圍內時，配置所述電路以使 用患者的相應葡萄糖值和糖尿病風險指數(shù)得分對具有相同葡萄糖值的患者的未來發(fā)展為2 型糖尿病風險進行分級。
28. 權利要求26的電路，其中至少一個風險數(shù)學模型包括GlycA的測量結果以及纈氨 酸的NMR測量結果，其中纈氨酸作為至少一種支鏈氨基酸，且其中至少一種脂蛋白分量包 括至少一個相互作用參數(shù)，所述相互作用參數(shù)包含高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度。
29. 權利要求26的電路，其中定義的風險數(shù)學模型包含GlycA，且其中至少一個脂蛋白 分量包含GlycA測量結果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的相互作用參數(shù)。
30. 權利要求26的電路，其中定義的風險數(shù)學模型的至少一種脂蛋白分量包含GlycA 測量結果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸 乘以定義的HDL亞群濃度的第二相互作用參數(shù)。
31. 權利要求29或30的電路，其中定義的HDL亞群僅包括直徑在8.3 nm(平均）至大 約10. 0 nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
32. 權利要求26的電路，其中配置所述至少一個處理器以定義至少兩個不同的發(fā)展為 2型糖尿病的風險數(shù)學模型，所述至少兩個不同的數(shù)學模型包括一個用于正在進行他汀治 療的主體的包括對他汀不敏感的脂蛋白分量的第一模型，和一個用于未進行他汀治療的主 體的第二模型，其中所述第二模型包括至少一些與第一模型不同的脂蛋白分量，且其中配 置所述電路以鑒別主體和/或生物樣品特征，以選擇合適的第一或第二風險模型，用于計 算糖尿病風險指數(shù)得分。
33. 權利要求26的電路，其中配置至少一個處理器以定義至少兩個具有不同的脂蛋白 分量的不同的發(fā)展為2型糖尿病風險數(shù)學模型，所述至少兩個不同的數(shù)學模型包括一個用 于空腹生物樣品的模型，和一個用于非空腹生物樣品的模型，且其中所述電路鑒別主體和/ 或生物樣品特征，以選擇合適的用于計算糖尿病風險指數(shù)得分的數(shù)學模型。
34. 權利要求26的電路，其中配置至少一個處理器以產生作為定義范圍內的數(shù)值得分 的糖尿病風險指數(shù)，其中處于尺度高端的得分代表增加的風險，且其中配置至少一個處理 器以產生報告，所述報告具有在未來進展為2型糖尿病風險相對于葡萄糖水平的范圍和與 糖尿病風險指數(shù)得分相關聯(lián)的風險比較尺度的圖。
35. 權利要求34的電路，其中所述圖包括基于定義人群的，至少與DRI得分的第一四 分位數(shù)、第一五分位數(shù)或第一十分位數(shù)相關聯(lián)的相對低風險的DRI得分，和與DRI得分的第 四四分位數(shù)、第五五分位數(shù)或第十十分位數(shù)相關聯(lián)的高風險DRI得分的可視化參考，由此 允許易于鑒別或了解風險分級。
36. 權利要求26的電路，其中配置至少一個處理器以評價主體的血糖測量結果，其中 糖尿病風險指數(shù)得分是在定義的得分范圍內的數(shù)值得分，所述得分與人群基準的第四四分 位數(shù)（4Q)、第五四分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關聯(lián)，反映出增加的和/或高的發(fā)展為2 型糖尿病風險，且其中配置至少一個處理器以產生報告，所述報告可以對具有相同葡萄糖 測量結果和不同糖尿病風險得分的主體中的風險進行分級。
37. 權利要求26的電路，其中至少一個定義的數(shù)學模型包括選定的脂蛋白分量，其包 括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其具有直徑在 8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用參數(shù)定義的 HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以GlycA定義的 相互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi)中等VLDL亞 類顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；(viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和（ix) VLDL顆 粒尺寸。
38. 權利要求37的電路，其中數(shù)學模型包括所列脂蛋白分量的所有分量（i)-(iv)。
39. 權利要求37的電路，其中數(shù)學模型的脂蛋白分量之一是中等HDL-P對總HDL-P的 比值。
40. 權利要求26的電路，其中所述至少一個數(shù)學模型包括多種脂蛋白分量，包括VLDL 亞類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸 對大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
41. 一種用于評價體外患者生物樣品的計算機程序產品，所述計算機程序產品包括： 永久性計算機可讀存儲介質，其具有存儲在介質中的計算機可讀程序代碼，所述計算 機可讀程序代碼包含： 提供至少一個在未來進展為2型糖尿病的風險數(shù)學模型的計算機可讀程序代碼，其中 至少一個進展為2型糖尿病的風險數(shù)學模型包括多種分量，包括至少一種脂蛋白分量，至 少一種炎性生物標志物和至少一種支鏈氨基酸；以及 基于至少一個發(fā)展為2型糖尿病的風險數(shù)學模型計算與患者的生物樣品相關聯(lián)的糖 尿病風險指數(shù)的計算機可讀程序代碼。
42. 權利要求41的計算機程序產品，其中提供至少一個數(shù)學模型的計算機可讀程序代 碼包括作為炎性標志物的GlycA以及作為至少一種支鏈氨基酸的纈氨酸的NMR衍生的測量 結果的模型分量。
43. 權利要求41的計算機程序產品，其中至少一個風險數(shù)學模型包括作為至少一種炎 性標志物的GlycA、作為至少一種支鏈氨基酸的纈氨酸以及作為至少一種脂蛋白分量的一 種或多種的至少一個相互作用參數(shù)的NMR衍生的測量結果，其中至少一個相互作用參數(shù)包 含高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度。
44. 權利要求41的計算機程序產品，其中定義的風險數(shù)學模型包含GlycA作為炎性 生物標志物，且其中至少一種脂蛋白分量包括GlycA測量結果乘以定義的高密度脂蛋白 (HDL)顆粒亞群濃度的相互作用參數(shù)。
45. 權利要求41的計算機程序產品，其中至少一種脂蛋白分量包括GlycA測量結果乘 以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的相互作用參數(shù)，和HDL尺寸乘以定義的HDL 亞群濃度的第二相互作用參數(shù)。
46. 權利要求44或45的計算機程序產品，其中定義的HDL亞群僅包括直徑在8. 3 nm(平均）至大約10. O nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
47. 權利要求41的計算機程序產品，進一步包含被配置以評價患者的葡萄糖測量結果 的計算機可讀程序代碼，其中所述計算機可讀程序代碼將糖尿病風險指數(shù)計算為在定義的 得分范圍內的數(shù)值得分，所述得分與人群基準的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或 第十十分位數(shù)相關聯(lián)，反映增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病的風險。
48. 權利要求47的計算機程序產品，其中所述計算機程序產品進一步包括計算機可讀 程序代碼，所述計算機可讀程序代碼被配置為當：（i)空腹血糖水平在90-110 mg/dL之間 或者當AlC %水平在5. 7-6. 4之間或者當口服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間并且 (ii)糖尿病風險得分在4Q、5Q或第十十分位數(shù)范圍內時，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿 病風險的相應患者。
49. 權利要求41的計算機程序產品，其中至少一個定義的數(shù)學模型包括選定的脂蛋白 分量，其包括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其 具有直徑在8. 3 nm(平均）至大約10. 0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用 參數(shù)定義的HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群的濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以 GlycA定義的相互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi) 中等VLDL亞類顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；（viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和 (ix) VLDL顆粒尺寸。
50. 權利要求49的計算機程序產品，其中所述數(shù)學模型包括所列脂蛋白分量的分量 Q)-(iv)。
51. 權利要求41的計算機程序產品，其中所述數(shù)學模型包括中等HDL-P對總HDL-P的 比值。
52. 權利要求41的計算機程序產品，其中所述至少一個數(shù)學模型包括多種脂蛋白分 量，包括VLDL亞類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA 和VLDL尺寸對大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
53. 權利要求41的計算機程序產品，進一步包含： 鑒別并對主體的血清或血漿樣品的復合NMR譜的纈氨酸擬合區(qū)域進行去卷積，并產生 計算的纈氨酸測量結果的計算機可讀程序代碼；以及 對復合NMR譜的GlycA擬合區(qū)域進行去卷積的計算機可讀程序代碼，其中所述對復合 NMR譜進行去卷積的計算機可讀程序代碼使用具有（i)高密度脂蛋白（HDL)分量，（ii)低 密度脂蛋白（LDL)分量，（iii)VLDL(極低密度脂蛋白）/乳糜微粒分量，（iv)另一種定義的 蛋白質信號分量和（V)應用于至少一個GlycA峰區(qū)域的曲線擬合函數(shù)的定義的GlycA去卷 積模型，并產生計算的GlycA測量結果。
54. 系統(tǒng)，包含： 用于獲得體外生物樣品的至少一個NMR譜的NMR譜儀；和 至少一個與NMR譜儀連通的處理器，配置至少一個處理器以基于至少一個定義的趨同 為2型糖尿病風險數(shù)學模型，使用所獲得的至少一個NMR譜確定各個生物樣品的糖尿病風 險指數(shù)，所述數(shù)學模型包括從主體的至少一個體外生物樣品獲得的至少一種脂蛋白分量、 至少一種支鏈氨基酸和至少一種炎性生物標志物。
55. 權利要求54的系統(tǒng)，其中配置所述至少一個處理器以對獲得的至少一個NMR譜進 行去卷積并產生：（i)作為至少一種炎性生物標志物的GlycA的NMR測量結果；（ii)作為至 少一種支鏈氨基酸的纈氨酸的NMR測量結果；以及（iii)脂蛋白亞類的NMR測量結果，并且 其中至少一個處理器使用GlycA、纈氨酸和至少一種脂蛋白分量作為至少一個定義的數(shù)學 模型的分量，計算糖尿病風險指數(shù)得分作為定義范圍內的數(shù)值得分。
56. 權利要求54的系統(tǒng)，其中定義的風險數(shù)學模型包含GlycA作為炎性生物標志物， 且其中至少一種脂蛋白分量包括具有定義的高密度脂蛋白（HDL)亞類濃度或HDL顆粒尺寸 作為數(shù)學比值或乘積的分量的相互作用參數(shù)。
57. 權利要求54的系統(tǒng)，其中至少一種脂蛋白分量包含相互作用參數(shù)，GlycA和定義的 高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的相乘系數(shù)（multiplied factor)。
58. 權利要求54的系統(tǒng)，其中定義的風險數(shù)學模型的至少一種脂蛋白分量包含GlycA 測量結果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸 乘以定義的HDL亞群濃度的第二相互作用參數(shù)。
59. 權利要求57或58的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)計算定義的HDL亞群的濃度，且其中HDL 亞群僅包含直徑在8. 3 nm(平均）至10. 0 nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
60. 權利要求54的系統(tǒng)，其中配置至少一個處理器以定義至少兩個不同的發(fā)展為2型 糖尿病的風險數(shù)學模型，所述至少兩個不同的數(shù)學模型包括一個用于正在進行他汀治療的 主體的包括對他汀不敏感的脂蛋白分量的模型，和一個用于未進行他汀治療的主體的具有 至少一種不同的脂蛋白分量的模型。
61. 權利要求54的系統(tǒng)，其中配置至少一個處理器以定義至少兩個不同的具有不同脂 蛋白分量的發(fā)展為2型糖尿病的風險數(shù)學模型，所述至少兩個不同的數(shù)學模型，包括一個 用于空腹生物樣品的模型和一個用于非空腹生物樣品的模型。
62. 權利要求54的系統(tǒng)，其中配置至少一個處理器以產生報告，所述報告具有在未來 進展為2型糖尿病風險相對于葡萄糖水平和基于與糖尿病風險指數(shù)得分相關聯(lián)的人群基 準的四分位數(shù)、五分位數(shù)或十分位數(shù)的圖。
63. 權利要求62的系統(tǒng)，其中所述圖包括基于定義的人群的至少第一（低）和第四四 分位數(shù)或第五五分位數(shù)或第十十分位數(shù)（高）DRI得分的可視化參考，由此允許易于鑒別或 了解風險分級。
64. 權利要求54的系統(tǒng)，其中所述定義的至少一個數(shù)學模型包括從體外血漿或血清生 物樣品測量的GlycA和使用脂蛋白亞類、尺寸和濃度的多種選定脂蛋白分量的NMR測量結 果。
65. 權利要求54的系統(tǒng)，其中至少一個定義的數(shù)學模型包括選定的脂蛋白分量，其包 括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其具有直徑在 8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用參數(shù)定義的 HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以GlycA定義的相 互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi)中等VLDL亞類 顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；(viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和（ix) VLDL顆粒 尺寸。
66. 權利要求65的系統(tǒng)，其中選定的脂蛋白分量包括所列脂蛋白分量的（i)-(iv)項。
67. 權利要求54的系統(tǒng)，其中至少一種脂蛋白分量包括至少下述之一：VLDL亞類顆 粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對大 VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
68. 患者報告，其包含： 基于定義的進展為2型糖尿病風險數(shù)學模型計算的糖尿病風險指數(shù)（DRI)得分，其 中所述模型包括GlycA和至少一種脂蛋白分量的測量結果，并且得分與相對于第一四分位 數(shù)、五分位數(shù)或十分位數(shù)而言與較高風險相關的人群基準的第四四分位數(shù)、第五五分位數(shù) 或第十十分位數(shù)相關聯(lián)。
69. 權利要求68的報告，進一步包含顯示糖尿病轉變風險范圍相對于葡萄糖水平的 圖，其中對于各個葡萄糖水平，不同的DRI得分定義不同的風險水平，提供可視化風險分級 信息。
70. 權利要求68的報告，進一步包含闡釋相對風險分級的條形圖或曲線圖，所述相對 風險分級闡釋對于相同葡萄糖水平的不同DRI得分的不同風險水平，且所述條形圖或曲線 圖包括當空腹血漿葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間，AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口服葡 萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時，與之相關聯(lián)的葡萄糖的中等風險范圍。
71. -種NMR系統(tǒng)，其包含： NMR譜儀； 與譜儀連通的流量探針；和 至少一個與譜儀連通的處理器，所述譜儀被配置以獲得（i)與流量探針中的血漿或血 清樣品的GlycA相關聯(lián)的NMR譜的定義的GlycA擬合區(qū)域的NMR信號；（ii)流量探針中的 樣品相關聯(lián)的NMR譜的定義的支鏈氨基酸擬合區(qū)域的NMR信號；和（iii)脂蛋白亞類的NMR 信號； 其中至少一個處理器被配置以使用NMR信號計算（i) GlycA，（ii)至少一種支鏈氨 基酸和（iii)脂蛋白亞類的測量結果，且其中至少一個處理器被配置以計算糖尿病風險指 數(shù)，所述糖尿病風險指數(shù)使用計算的GlycA、至少一種支鏈氨基酸和一些脂蛋白亞類的測量 結果。
72. 權利要求71的系統(tǒng)，其中所述至少一個處理器包含至少一個本地或遠程處理器， 其中所述至少一個處理器被配置以計算至少一個相互作用參數(shù)。
73. 權利要求71的系統(tǒng)，其中所述至少一個相互作用參數(shù)包括通過GlycA測量結果乘 以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度定義的第一相互作用參數(shù)。
74. 權利要求71的系統(tǒng)，其中所述至少一個處理器計算GlycA測量結果乘以定義的高 密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸乘以定義的HDL亞群濃 度的第二相互作用參數(shù)。
75. 權利要求71的系統(tǒng)，其中對于至少一個相互作用參數(shù)，至少一個處理器使用HDL亞 類計算定義的HDL亞群濃度，其中HDL亞群僅包含直徑在8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平 均）之間的中等HDL顆粒亞類。
76. 權利要求71的系統(tǒng)，其中至少一種支鏈氨基酸包含纟顏氨酸。
77. 監(jiān)測患者以評價治療或確定患者是否具有發(fā)展為2型糖尿病風險的方法，包括： 以編程方式評價至少一個患者體外生物樣品的選定的脂蛋白亞類和至少下列之一的 多個NMR衍生的測量結果：（i)至少一種支鏈氨基酸或GlycA或者（ii)至少一種支鏈氨 基酸和GlycA ; 使用NMR衍生的測量結果，以編程方式計算各個患者的糖尿病風險指數(shù)；和 評價下述至少之一 ：（i)糖尿病風險指數(shù)是否高于與增加的發(fā)展為2型糖尿病相關聯(lián) 的人群基準的定義水平；和/或（ii)糖尿病風險指數(shù)是否隨著時間升高或降低，由此評價 可對治療應答的風險狀態(tài)的變化。
【文檔編號】G01N24/00GK104520699SQ201380041864
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年6月7日 優(yōu)先權日:2012年6月8日
【發(fā)明者】D. 奧特沃斯 J., Y. 沙勞羅瓦 I., W. 班尼特 D., E. 沃拉克丁斯莫雷 J., M. 奧康內爾 T. 申請人:力保科學公司