用于確定傳輸值的方法
【專利摘要】本發明為體外診斷領域，并涉及用于在自動分析儀器中確定以一個頻率脈沖的經過樣本的光信號的傳輸值的方法。本發明還涉及用于自動分析儀器的傳輸測量裝置，包括以一個頻率脈沖的光源以及具有下游A/D轉換器的光探測器。
【專利說明】用于確定傳輸值的方法
【技術領域】
[0001]本發明為體外診斷領域，涉及在自動分析儀器內確定以一個頻率脈沖的經過樣本的光信號的傳輸值的方法。本發明還涉及用于自動分析儀器的傳輸測量裝置，包括以一個頻率脈沖的光源以及具有下游A/D轉換器的光探測器。
【背景技術】
[0002]目前，多種用于確定體液樣本(例如，血液、血漿、血清或尿液)或其它生物樣本的生理參數的檢測和分析方法在合適的分析儀器內以自動方式進行。
[0003]目前的分析儀器能對多種樣本進行各種類型的檢測反應和分析。臨床實驗室或血庫中使用的常用分析儀器一般包括供給樣本容器的區域，樣本容器含有待分析的原始樣本。為了將樣本容器裝入分析儀器，一般提供傳輸系統，用于先將樣本容器傳輸到樣本識別裝置，樣本識別裝置記錄附著在樣本容器上的樣本專有信息并將其轉發給存儲單元。接下來，將樣本容器傳輸到樣本采集站。此處使用樣本移液裝置從樣本容器中采集至少一等份的樣本液體，并將其轉移到反應容器內。
[0004]反應容器一般為一次性試管，置于分析儀器中的試管容器內，并且從存儲容器自動轉移到指定的提取位置。提供各種類型的檢驗專用反應混合物所需的試劑置于試劑臺中存儲的試劑容器內。試劑容器以與樣本容器相似的方式自動或手動提供給分析儀器。
[0005]試劑臺一般具有冷卻單元，用于確保試劑盡可能長時間保存。試劑移液裝置，通常順便帶有加熱裝置，用于將一種或多種試劑的一等份轉移到已含有待檢驗的樣本的反應容器中。根據通過在樣本中添加試劑而激發的生化反應的特性，反應混合物可能需要不同長度的培養時間。無論如何，含有反應混合物的反應容器都最終提供給測量系統，測量系統對反應混合物的物理特性進行測量。
[0006]測量結果再次由測量系統轉發給存儲單元，并進行評估。接下來，分析儀器將針對樣本的測量值通過輸出介質，例如，監控器、打印機或網絡連接傳輸給用戶。
[0007]基于光度(例如，濁度、熒光或發光)測量原理的測量系統的使用特別廣泛。這些方法使液體樣本中分析物的質量和數量檢測不需要進行額外分離步驟。臨床上相關的參數，例如，分析物的濃度或活性的確定通常通過在反應容器中將一份患者體液與一種或多種檢驗試劑同時或連續混合，引起生化反應，使檢驗混合物的光學特性發生可測量的改變而完成。測光法檢驗和使用光通量被吸收劑和/或分散介質傳輸期間的衰減。根據激發的生物化學或生物物理反應的特性，可使用不同光度測量法測量混濁液檢驗混合物。
[0008]濁度測定法涉及利用直接經過分散液(懸浮液)的光束的光衰減或消光而測量溶液或分散液(懸浮液)的混濁度或光密度。光束的傳輸利用光探測器捕捉，光探測器生成與由樣本傳輸的光信號的強度關聯的電壓曲線。
[0009]為了提高信噪比并抑制低頻噪聲，光探測器通常需要使用鎖定放大器。這需要將調制測量信號，即，通過樣本發送并由光探測器接收的脈沖光信號，通過帶通濾波器提供給倍增器，倍增器用具有相同頻率的相位耦合參考信號對測量信號進行調制，并在低通濾波之后生成與調制輸入信號的振幅成正比的輸出信號。
[0010]這種鎖定放大器還可在數字系統，例如，FPGA (現場可編程門陣列)，即，集成電路中實施。這種情況下，測量信號先提供給A/D轉換器，A/D轉換器對光度計的電壓曲線確定多個樣本值。這種情況下，模擬電路中的相同組塊結構由數字組塊實施。但是，這需要制造各種信號處理單元，例如，帶通濾波器、倍增器和低通濾波器。因此，系統變得相當復雜，所需要的邏輯元件的數量增加。
【發明內容】
[0011]因此，本發明的目的在于提出一種以數字化實現具有鎖定放大器的原理和優點，但不會增加邏輯元件需求的，用于確定傳輸值的方法以及本文開頭所述類型的傳輸測量裝置。
[0012]本發明通過包括以下步驟的方法達到本方法的目的:
[0013]a)生成與由樣本傳輸的光信號的強度關聯的電壓曲線，
[0014]b)確定電壓曲線的多個樣本值，
[0015]c)根據多個樣本值確定與光脈沖關聯的第一電壓值,并且根據多個樣本值確定與兩個光脈沖之間的暗時間關聯的第二電壓值，其中，用于確定與兩個光脈沖之間的暗時間關聯的第二電壓值的樣本值偏離用于確定與光脈沖關聯的第一電壓值的樣本值整數倍數的與脈沖的光信號的頻率對應的半周期，以及
[0016]d)第一電壓值減去第二電壓值。
[0017]步驟d)中獲得的差與傳輸值成正比。
[0018]這種情況下，本發明基于以下考慮:在信號與參考源簡單連接的情況下，鎖定法最終涉及倍增器基于已進行了方波調制的信號的相位，對根據有用信號確定的電壓曲線進行簡單倍增，倍增因數為+1和-1。具有有用信號內容的信號分量，即，來自光脈沖的信號分量在這種情況下被乘以+1，不具有有用信號的信號分量，即，來自光脈沖之間的暗時間的信號分量，乘以-1。如果兩種分量都包含低頻噪聲分量或DC分量，在乘法后之后通過低通濾波將其消除。這種情況下，低通濾波對多個信號周期起積分單元的作用，使得最終對負零信號噪聲分量和正信號分量進行求和。直接從與光脈沖對應的電壓值中減去與暗時間對應的電壓值時，也能達到這個結果。這表示，信號處理不再需要倍增單元。
[0019]用于第一電壓值的樣本值與用于第二電壓值的樣本值偏離與脈沖光信號的頻率對應的半周期的整數倍數，因此，具有嚴格的相位相關性。這可使信號或與信號關聯的電壓曲線的采樣以相等間隔連續進行，通過與光脈沖的頻率和相位的相關特別對信號加噪聲分量和純噪聲分量選擇樣本值。這會生成連續低噪聲結果信號。
[0020]在一個有利改進方案中，在步驟c)中，S卩，在確定與光脈沖或暗時間關聯的電壓值期間舍棄光脈沖與暗時間之間的指定的過渡區域內的樣本值。這與處于信號的上升沿或下降沿的樣本值有關，并且因此不會產生穩定信號值。對這種信號的舍棄提高了結果的精度。
[0021]有利地，根據第二電壓值的樣本值的各個暗時間緊跟在根據第一電壓值的樣本值的各個光脈沖之后，或緊接在各個光脈沖之前。首先，連續光脈沖和暗時間的減法需要的技術復雜性最低，其次，連續光脈沖和暗時間最可能暴露在相同干擾源下，這意味著減法以最佳方式過濾掉干擾源，提高了結果質量。[0022]在一個進一步有利的改進中，循環重復步驟b)、c)和d)，對在步驟d)中確定的值形成平均值。這種情況下，平均值的形成進一步從結果中過濾掉干擾分量，這意味著可達到更好的結果質量。
[0023]優選地，本發明的確定傳輸值的方法用于確定樣本中的至少一種分析物的濃度或活性。為此，分析物的濃度或活性利用至少一個傳輸值而確定，而所述傳輸值利用根據本發明的方法而確定。
[0024]因此，本發明還涉及一種確定樣本中的至少一種分析物的濃度或活性的方法，其中，至少一種分析物的濃度或活性利用至少一個傳輸值而確定，所述傳輸值利用根據本發明的方法而確定。特別地，本發明涉及一種確定體液樣本的至少一種分析物的濃度或活性的方法，優選在包括純血液、血漿、血清、溶液或尿液的組的體液樣本中。
[0025]根據本發明的傳輸測量裝置包括用于執行上述方法的裝置。
[0026]傳輸測量裝置的目的通過A/D轉換器和傳輸測量裝置實現，A/D轉換器的采樣頻率與脈沖光源的頻率的偶倍數對應，傳輸測量裝置具有連接在A/D轉換器下游的集成電路，用于基于頻率和相位將A/D轉換器的樣本值與光脈沖或兩個光脈沖之間的暗時間相關聯，以將與光脈沖關聯的樣本值或與暗時間關聯的樣本值延遲與頻率對應的半周期，并將生成的同時樣本值相減。在一個有利改進中，A/D轉換器和下游集成電路集成在一個部件中。
[0027]因此，本發明還涉及一種用于自動分析儀器的傳輸測量裝置，包括以一定頻率脈沖的光源；光探測器，具有帶有采樣頻率與脈沖光源的頻率的偶倍數對應的下游A/D轉換器；還以及，連接在A/D轉換器下游的集成電路，用于
[0028]i)基于脈沖光源的頻率和相位將A/D轉換器的樣本值與光脈沖或兩個光脈沖之間的暗時間相關聯，并且
[0029]ii)將與光脈沖關聯的樣本值或與暗時間關聯的樣本值延遲與脈沖光源的頻率對應的半周期的整數倍，并且
[0030]iii)將生成的同時樣本值相減。
[0031]有利地，采樣頻率為脈沖光源的頻率值的至少四倍。其達到的效果是重復采樣，用已與每個光脈沖和每個暗時間關聯的兩個各樣本值以四倍采樣頻率進行。
[0032]在一個進一步有利改進中，集成電路用于對相減的同時樣本值形成平均值。特別在平均值形成過程中的數字分辨率的提高進一步改善了所得信號的質量。
[0033]在一個進一步有利改進中，集成電路包含現場可編程門陣列(FGPA)。這一點是有利的，原因特別在于，在某些已知自動分析儀器中，這種FGPA用于執行其它任務，例如，用于實施處理器系統，用于評估測量信號或用于控制電動機或各種致動器，因此將其包含在儀器內。如果FPGA已經存在，執行進一步功能就是個簡單的事情，例如，本文所述的方法，而不需要再開發微處理器電路。就自動分析儀器的預期新特性的變化而言，這增加了靈活性。另外，有利的是，在FPGA中實施復雜功能的速度比在微處理器中高得多。
[0034]有利地，自動分析儀器包括上述傳輸測量裝置。
[0035]特別地，本發明獲得的優點尤其為，為了減少傳輸測量裝置的光探測器信號的噪聲分量而采用的時間位移、減法和形成平均值，簡化了結構，不需要使用復雜信號處理組塊，例如，濾波器或倍增器。因此可采用廉價的邏輯，例如，簡單代數運算。與DSP (數字信號處理)設計和模擬技術相比，這種解決方案均較為廉價。不需要進行復雜微調操作，例如，增益、相位或濾波特性。同樣，不會有模擬法情況下的信號漂移。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0036]下文將根據附圖對本發明進行詳細說明，在附圖中:
[0037]圖1示出具有基于現有技術的鎖定放大器的傳輸測量裝置，
[0038]圖2示出信號簡單連接的情況下圖1中的已知鎖定放大器的基本操作方式，
[0039]圖3示出圖2所示的操作方式的可能實施方式，以及
[0040]圖4示出根據本發明的具有相關重復采樣功能的傳輸測量裝置的細節。
[0041]圖中的相同部分用相同參考符號表不。
【具體實施方式】
[0042]圖1所示的傳輸測量裝置I顯示了標準鎖定放大器的操作方式。其首先具有帶有下游調制器4的頻率發生器2。調制器4對來自頻率發生器2的信號進行調制，所述信號一般在零值上下振蕩，以對光源6實現均勻的接通和斷開振蕩，這種情況下光源6為發光二極管。因此，光源6以頻率發生器2的頻率脈沖。可替代地，還可使用具有調制盤的連續光源6，調制盤具有適當旋轉頻率。
[0043]光源6經過樣本8發光，在當前情況下，樣本8為自動分析儀器中的血液樣本(未詳細顯示)。這種情況下，對血液樣本進行化學反應，在此期間，通過傳輸測量確定光源6發出的光的吸收情況。傳輸光被光探測器10捕捉。
[0044]光探測器10首先具有下游帶通濾波器12，其傳輸功能在頻率發生器2的頻率區域內達到最大。帶通濾波器12先過濾掉光源6的脈沖頻率之外的干擾信號分量，隨后從光探測器10中獲得在零與最大值之間振蕩的信號，并再次生成在零上下振蕩的信號。該信號在倍增器14中乘以頻率發生器2發出的信號，后者在移相器16中相移。這種情況下，將相移設置為，在倍增器14上達到最大輸出信號。
[0045]最后，將輸出信號提供給低通濾波器18，低通濾波器18最終作為積分器，并輸出作為結果信號20的DC電壓信號。結果信號20與樣本8的傳輸量成正比，基本上不受干擾影響。特別采用圖1所示的方法，以增加對低信號電平的靈敏度。減少了低頻噪聲(例如，Ι/f噪聲)和外來光(日光、人工照明)的影響。
[0046]圖1所示的傳輸測量裝置I在數字系統(例如，FPGA)中的實施基本上可以實現，但需要DSP模塊，例如，帶通濾波器12、倍增器14和低通濾波器18的數字實現相對復雜。
[0047]圖2示出在信號簡單連接(例如，從自動分析儀器中的脈沖光源6連接)的情況下倍增器14的操作方式的簡化圖解。一般不會發生相移。光探測器信號22乘以來自頻率發生器2的方波信號24,所述方波信號在-1和+1之間振蕩。由于+1范圍始終與光源6的光脈沖對應，因此具有有用信號S的信號分量始終乘以+1，而僅包含噪聲N的暗時間中的信號乘以-1。這使輸出信號26在S+N和-N范圍之間交替，如圖2所示。如果兩個分量都包含低頻噪聲分量或DC分量，在倍增之后通過低通濾波將其消除。
[0048]實際上，圖2的原理可由圖3所示的電路實施。光探測器信號分成兩個分支28，其中一個乘以-1。圖3示出了每個分支28的對應信號。方波信號24控制開關30，開關30以方波信號24頻率在兩個分支28之間切換。這生成輸出信號26，如已經在圖2中所示。
[0049]在圖2和圖3所示的簡單情況下，隨后可將低通濾器實施為對多個周期形成平均值。這種情況下，將無信號噪聲N最終從具有噪聲分量S+N的有用信號中減去。獲得的輸出信號為S= (S+N)-N。
[0050]可替代地，將零信號噪聲分量N直接從之前或之后的信號分量S中減去時，也能達到這個結果。這意味著不再需要使用倍增器14。基于該原理運行的傳輸測量裝置I的細節如圖4所示。圖4所示的電路在集成電路，即，FPGA上實施。
[0051]光探測器信號22提供給A/D轉換器31，A/D轉換器31先對S+N范圍進行采樣，隨后對N范圍進行米樣。在不例性實施例中，A/D轉換器31為18位A/D轉換器的形式。光源的頻率為45kHz，A/D轉換器設計有20倍采樣頻率，因此，在每種情況下，每個周期的十個樣本值32作為S+N樣本值34而存儲和處理，并且十個樣本值32作為N樣本值36而存儲。由于A/D轉換器31的頻率與光源6的頻率相關，樣本值32可直接與光脈沖或暗時間相關聯。處于上升沿或下降沿的樣本值32被忽略或舍棄。
[0052]示例性實施例中通過在每種情況下使用四個信號分量值和四個噪聲分量值進行的二十個信號值的鎖定周期的重復采樣已使信號值計算以系數四增加，這與2位的數字分辨率對應。非相關的高頻噪聲以四的平方根減少，這使得第一次改善信噪比。
[0053]S+N樣本值34在延遲單元38中以與光源6的頻率的半周期對應的多個樣本值32延遲。減法器單元40用于將同時的、延遲的S+N樣本值34和N樣本值36相減。特別地，這還可免除光探測器10下游的帶通濾波。減法器單元40的輸出信號42提供給對N個周期設置的簡單的形成平均值44。在示例性實施例中，對1024個鎖定周期，S卩，光源6的周期進行平均。
[0054]所示電路使結果信號20的分辨率相應增加10位，并且在進一步改善中相應理論地提高非相關噪聲1024的平方根=32 (或30dB，5位數字化)的信噪比。但是，在真實條件下無法假定非相關噪聲，這意味著真實分辨率增益結果更低。在示例性實施例中，已測量出約22至23位的同等分辨率，與130dB以上的信噪比對應。這種情況下，對外部沖擊的外來光的靈敏度非常低。
[0055]參考符號列表
[0056]I 傳輸測量裝置
[0057]2 頻率發生器
[0058]4 調制器
[0059]6 光源
[0060]8 樣本
[0061]10 光探測器
[0062]12 帶通濾波器
[0063]14 倍增器
[0064]16 移相器
[0065]18 低通濾波器
[0066]20 結果信號
[0067]22 光探測器信號[0068]24方波信號
[0069]26輸出信號
[0070]28分支
[0071]30開關
[0072]31A/D 轉換器
[0073]32樣本值
[0074]34S+N 樣本值
[0075]36N樣本值
[0076]38延遲單元
[0077]40減法器單元
[0078]42輸出信號
[0079]44形成平均值
[0080]S有用信 號
[0081]N噪聲
【權利要求】
1.一種用于在自動分析儀器中確定以一個頻率脈沖地經過樣本(8)的光信號的至少一個傳輸值的方法，具有以下步驟: a)生成與由所述樣本(8)傳輸的所述光信號的強度關聯的電壓曲線(22), b)確定所述電壓曲線(22)的多個樣本值(32，34，36)， c)由多個樣本值(34)確定與光脈沖關聯的第一電壓值,并且由多個樣本值(36)確定與兩個所述光脈沖之間的暗時間關聯的第二電壓值，其中，用于確定與兩個所述光脈沖之間的所述暗時間關聯的所述第二電壓值的所述樣本值(36)與用于確定與所述光脈沖關聯的所述第一電壓值的所述樣本值(34)偏離整數倍數的與所述脈沖的光信號的所述頻率對應的半周期，以及 d)所述第一電壓值減去所述第二電壓值， 其中，步驟d)中獲得的差與所述傳輸值成正比。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，將所述光脈沖與所述暗時間之間的規定的過渡區域中的所述樣本值(32)在步驟c)中舍棄。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，各個所述暗時間直接跟隨在各個所述光脈沖之后，或直接位于各個所述光脈沖之前。
4.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中，循環重復步驟b)、c)和d)，并且形成在步驟d)中確定的所述傳輸值的平均值。
5.一種確定樣本中的至少一種分析物的濃度或活性的方法，其特征在于，所述至少一種分析物的所述濃度或所述活性利用至少一個傳輸值確定，所述傳輸值利用前述權利要求中任一項所述的方法確定。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，所述分析物的所述濃度或所述活性在體液樣本中確定，優選在純血液、血漿、血清、溶液或尿液中確定。
7.一種用于自動分析儀器的傳輸測量裝置(1)，包括以一個頻率脈沖的光源(6);具有下游A/D轉換器(31)的光探測器(10)，所述下游A/D轉換器具有與所述脈沖的光源的所述頻率的偶數倍對應的采樣頻率；以及還有連接在所述A/D轉換器(31)下游的集成電路，并且所述集成電路用于 i )基于所述脈沖的光源的所述頻率和相位，將所述A/D轉換器(31)的樣本值與光脈沖或兩個光脈沖之間的暗時間相關聯，并且 ?)以與所述脈沖的光源的所述頻率對應的半周期的整數倍將與所述光脈沖關聯的樣本值(34)或與所述暗時間關聯的樣本值(36)延遲，以及 iii)將生成的同時樣本值(32)相減。
8.根據權利要求7所述的傳輸測量裝置(I)，其中，所述采樣頻率的值是所述脈沖光源(6)的所述頻率的至少四倍。
9.根據權利要求7或8所述的傳輸測量裝置(I)，其中，所述集成電路用于形成相減的所述同時樣本值(32)的平均值。
10.根據權利要求7至9中任一項所述的傳輸測量裝置(I)，其中，所述集成電路包含現場可編程門陣列(FGPA)。
11.一種具有根據權利要求7至10中任一項所述的傳輸測量裝置(I)的自動分析儀器。
【文檔編號】G01N35/00GK103837690SQ201310603776
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2013年11月25日 優先權日:2012年11月27日
【發明者】沃爾夫岡·施泰內巴赫 申請人:西門子醫學診斷產品有限責任公司
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